Leczenie ostrych napadów porfirii wątrobowej (ostra porfiria przerywana, porfiria variegata, dziedziczna koproporfiria).

Zalecana dawka dzienna wynosi 3 mg/kg mc raz dziennie przez 4 dni, po przygotowaniu roztworu w szklanej butelce przez rozcieńczenie w 100 ml 0,9% chlorku sodu, podawanego w infuzji dożylnej przez co najmniej 30 minut do dużej żyły przedramienia lub żyły centralnej przez filtr osadzony w linii infuzyjnej. Dawka nie powinna przekraczać 250 mg (1 amp.) dziennie. Wyjątkowo, cykl leczenia można powtórzyć pod ścisłą kontrolą parametrów biochemicznych w przypadku uzyskania niedostatecznej odpowiedzi w przebiegu pierwszego leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież. Napady porfirii występują rzadko, a ograniczone doświadczenia dotyczące tyrozynemii wskazują, że bezpieczne jest stosowanie dawki nieprzekraczającej 3 mg/kg mc. przez 4 dni. podawanej z przestrzeganiem tych samych środków ostrożności jak u pacjentów dorosłych.

Infuzję podawaną do dużej żyły przedramienia lub do żyły centralnej należy wykonać w ciągu co najmniej 30 minut. Po zakończeniu infuzji wymagane jest przepłukanie żyły objętością 100 ml 0,9% NaCI. Zaleca się początkowe przepłukanie żyły z użyciem 3-4 jednorazowych wstrzyknięć po 10 ml 0,9% NaCI, po czym pozostałą objętość roztworu fizjologicznego można podać w infuzji w ciągu 10-15 minut. Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest potwierdzenie napadu porfirii wątrobowej na podstawie szeregu kryteriów klinicznych i biologicznych: znaczące z klinicznego punktu widzenia historie chorób pacjenta lub jego rodziny; wyraźne objawy kliniczne; ilościowe oznaczenie zawartości kwasu delta-aminolewulinowego i porfobilinogenu w moczu (preferencyjnie w stosunku do klasycznych testów WATSON-SCHWARZ lub HOESCH, które są uważane za mniej pewne). Im szybciej od chwili początku napadu rozpoczęte zostanie leczenie lekiem rym większa skuteczność działania leku. W wyniku podawania leku w infuzji, ból brzucha i inne objawy żołądkowo-jelitowe ustępują na ogól w ciągu 2-4 dni. Mniejszy jest wpływ leczenia na powikłania neurologiczne (porażenie i zaburzenia psychiczne). Ponieważ napadom porfirii często towarzyszą różne objawy sercowo-naczyniowe i neurologiczne, konieczne jest zapewnienie odpowiedniego monitoringu pacjenta. Ważne jest także ostrzeżenie pacjenta o ryzyku pogorszenia lub wyzwolenia napadów w przypadku głodówki lub zażywania pewnych leków (szczególnie estrogenów, barbituranów i steroidów), bowiem przez podwyższenie zapotrzebowania wątroby na hem są one zdolne do pośredniego indukowania aktywności syntazy kwasu delta-aminolewulinowego (syntazy ALA). Ponieważ rozcieńczony roztwór jest hipertoniczny, należy go podawać bardzo powoli wyłącznie w infuzji dożylnej. Aby zapobiec podrażnieniu żył, infuzję należy podawać w ciągu co najmniej 30 minut do dużej żyły przedramienia lub żyły centralnej. Znane są doniesienia o wystąpieniu zmian w żyłach obwodowych przy powtarzanych infuzjach, co może uniemożliwić wykorzystanie tych żył przy podawaniu kolejnych infuzji i konieczność wykorzystania żyły centralnej. Z tego względu zaleca się przepłukanie żyły objętością 100 ml 0,9% NaCl po zakończeniu infuzji. Znane są doniesienia o zwiększonych stężeniach ferrytyny w surowicy krwi po powtarzanych infuzjach. Z tego względu zaleca się oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy w regularnych odstępach czasu w celu kontroli procesu gromadzenie żelaza w organizmie. W razie potrzeby powinny być zastosowane inne środki kontrolne lub lecznicze. Ciemna barwa leku może nadawać osoczu krwi nienaturalne zabarwienie. Standardowe działania mające na celu zabezpieczenie przed zakażeniami, wynikającymi ze stosowania produktów otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza polegają na odpowiednim doborze dawców, badaniu każdej zebranej donacji pod względem specyficznych markerów zakażeń oraz ścisłym przestrzeganiu kolejnych etapów procesu wytwarzania, mającymi na celu inaktywację lub usunięcie wirusów. Pomimo tego, nie można wykluczyć ryzyka przekazania czynników zakaźnych, jeśli podawane produkty lecznicze przygotowane są z osocza i ludzkiej krwi. Dotyczy to również nieznanych lub nowo pojawiających się wirusów i innych patogenów; zastosowane metody uważa się za skuteczne dla wirusów otoczkowych, takich jak: HIV. HBV i HCV. Szczególnie zaleca się, aby za każdym razem kiedy podaje się produkt pacjentowi, została zarejestrowana nazwa i numer serii preparatu, w celu późniejszego zidentyfikowania preparatu podanego danemu pacjentowi. Preparat zawiera 1 g etanolu (96%) w ampułce 10 ml. Może to szkodzić osobom, u których stwierdzono chorobę wątroby, uzależnienie od alkoholu, padaczkę, uraz lub chorobę mózgu, a także kobietom ciężarnym i dzieciom. Zawartość etanolu w leku może zmieniać lub potęgować działanie innych leków. Leku nie należy stosować do leczenia zapobiegawczego, ponieważ dostępne na ten temat dane są zbyt ograniczone, a długookresowe podawanie leku w systematycznych infuzjach niesie ryzyko nadmiernego nagromadzenia żelaza w organizmie. Oprócz leczenia produktem i zastosowania innych niezbędnych środków, takich jak wykluczenie czynników wyzwalających, zalecane jest zapewnienie diety bogatej w węglowodany.

W czasie leczenia produktem wzrasta aktywność enzymatyczna enzymów P-450. Przemiany metaboliczne równolegle podawanych leków (takich jak estrogeny, barbiturany i steroidy) metabolizowanych przez enzymy związane z cytochromem P-450 mogą ulec nasileniu podczas podawania leku, prowadząc do mniejszej ekspozycji układowej.

Wobec braku specyficznych danych doświadczalnych i klinicznych, zagrożenia w okresie ciąży nie zostały ustalone. Jednak jak dotąd u noworodków, których matki były leczone lekiem w okresie ciąży, nie stwierdzono żadnych ujemnych skutków podawania leku u matki. Nie zostały przeprowadzone badania wpływu leku u kobiet w okresie karmienia piersią. Ponieważ jednak liczne substancje przenikają do mleka kobiecego, właściwe jest zachowanie ostrożności przy podawaniu leku w okresie karmienia noworodka piersią. Ze względu na ograniczoną ilość danych nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży i karmienia piersią, o ile nie jest to niezbędnie konieczne.

Najczęściej stwierdzane działania niepożądane to reakcje w miejscu podania infuzji występujące w szczególności, gdy infuzja jest prowadzona do zbyt małych żył. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcja anafilaktoidalna, nadwrażliwość (taka jak zapalenie polekowe skóry i obrzęk języka). Zaburzenia naczyń: (bardzo często) niedostateczny dostęp do żyły. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zapalenie żyły w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji. obrzęk w miejscu infuzji; (rzadko) gorączka. Badania: (niezbyt często) zwiększenie stężenia ferrytyny w surowicy krwi. Doniesienia o zwiększonych stężeniach ferrytyny w surowicy krwi dotyczą przypadków kilkuletniego leczenia przy powtarzanych infuzjach, co może wskazywać na nadmierne nagromadzenie żelaza. Działanie niepożądane po wprowadzeniu leku do obrotu: zaburzenia układu nerwowego (częstość nieznana) ból głowy.

W doświadczeniach przeprowadzonych na zwierzętach z użyciem leku ostre działanie toksyczne leku po podaniu dużej dawki manifestowało się upośledzeniem czynności wątroby. Łączna dawka dziesięciokrotnie przewyższająca dawkę stosowaną u ludzi powodowała także obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u szczurów. Duże dawki mogą powodować zaburzenia hemostazy. Preparat zawiera 4000 mg/10 ml glikolu propylenowego (na ampułkę). Glikol propylenowy w dużych dawkach może wywoływać działania niepożądane w OUN, kwasicę mleczanową, wykazywać działanie toksyczne na nerki i wątrobę, powodować zwiększenie osmolarności osocza oraz reakcje hemolityczne. Znane są 3 doniesienia dotyczące przedawkowania leku. W dwóch przypadkach nieprawidłowo odczytane zostały wskazówki na etykiecie leku i pacjenci otrzymali dawkę dziesięciokrotnie przewyższającą dawkę zalecaną. W jednym przypadku nastąpiła poprawa stanu bez specjalnych objawów. U pacjentki wystąpiły nieznaczne wymioty, ból i tkliwość uciskowa w obrębie przedramienia (w miejscu wykonania infuzji). U drugiego pacjenta, który otrzymał nadmienia dawkę leku (2500 mg) w pojedynczej infuzji wystąpiła gwałtowna niewydolność wątrobowa. Jeden pacjent otrzymał 6 amp. leku dziennie przez okres dwóch dni (3000 mg w ciągu 2 dni), co doprowadziło do hiperbilirubinemii, niedokrwistości oraz uogólnionej skazy krwotocznej. Objawy te utrzymywały się przez kilka dni po podaniu leku. lecz następnie stan pacjenta uległ polepszeniu bez dalszych konsekwencji. Podobnie wg jednego z doniesień, duża dawka (1000 mg) hematyny, innej postaci hemu. spowodowała przejściową niewydolność nerek u jednego pacjenta. Konieczne jest staranne monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi, czynności wątroby, nerek i trzustki do czasu powrotu tych parametrów do normy. Konieczne jest także prowadzenie monitoringu układu sercowo-naczyniowego (możliwość wystąpienia niemiarowości). Środki terapeutyczne. Należy zastosować infuzję albuminy w celu związania potencjalnie reaktywnej heminy krążącej w stanie niezwiązanym w krwiobiegu. Podanie węgla leczniczego umożliwi przerwanie recyrkulacji hemu z jelit do wątroby. W celu usunięcia glikolu propylenowego konieczne jest wykonanie hemodializy.

Stosowanie arginianu hemu jest wskazane w porfirii wątrobowej (ostra porfiria przerywana, porfira variegata i dziedziczna koproporfiria). Te rodzaje porfirii cechuje istnienie bloku enzymatycznego na drodze biosyntezy hemu. powodującego: niedobór hemu niezbędnego do syntezy różnych hemoprotein; głównie, nagromadzenie przed blokiem metabolicznym prekursorów hemu, działających toksycznie na organizm w sposób bezpośredni lub pośredni. Podanie heminy powoduje na zasadzie sprzężenia zwrotnego, poprzez zmniejszenie niedoboru hemu, hamowanie aktywności syntazy kwasu delta-aminolewulinowego (kluczowego enzymu w syntezie porfiryn), co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania porfiryn oraz toksycznych prekursorów hemu. Stąd, przyczyniając się do przywracania normalnych stężeń hemoprotein oraz barwników oddechowych, hem koryguje zaburzenia biologiczne obserwowane u pacjentów dotkniętych porfiria. Biodostępność arginianu hemu jest porównywalna z biodostępnością methemoglobiny, naturalnego białka transportującego hem, a jego działanie występuje zarówno w przebiegu remisji, jak i przy ostrym napadzie. W obu przypadkach, zwłaszcza w przebiegu ostrego napadu, wlewy heminy przypuszczalnie korygują wydalanie z moczem kwasu delta-aminolewulinowego i porfobilinogenu, dwóch głównych prekursorów, których nagromadzenie jest typowe dla tej choroby. Powyższe dotyczy zarówno ostrej porfirii przerywanej, jak i porfirii variegata. W przeciwieństwie do preparatów galenowych, infuzje arginianu hemu nie powodują żadnych istotnych zmian parametrów krzepnięcia krwi i fibrynolizy u zdrowych ochotników. Stwierdzono, że wszystkie te parametry nie ulegają zmianie, z wyjątkiem stężeń czynników krzepnięcia LX i X, które przejściowo maleją o 10-15%.

1 amp. (10 ml) zawiera 250 mg ludzkiej heminy. Po rozcieńczeniu jednej ampułki w 100 ml 0,9% roztworu, rozcieńczony roztwór zawiera 2273 µg ludzkiej heminy na ml.