Lek należy ostrożnie stosować u pacjentów z zakrzepowym zapaleniem żył w wywiadzie. U pacjentów z cukrzycą może wystąpić zwiększone zapotrzebowanie na insulinę. Podczas leczenia lub po odstawieniu megestrolu octanu opisywano kliniczne i laboratoryjne objawy łagodnego zahamowania czynności nadnerczy. W przypadku nagłego odstawienia leku należy uważnie obserwować pacjenta, szczególnie w kierunku takich objawów, jak: niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, czy osłabienie. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym. Z uwagi na zawartość sacharozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazyizomaltazy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek może powodować działania niepożądane. Zaburzenia serca: nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia, kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowe zapalenie żył, zator tętnicy płucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wzdęcia, wymioty, zaparcia, suchość jamy ustnej, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: powiększenie wątroby. Zaburzenia układu nerwowego: zmiany nastroju, osłabienie, bezsenność, neuropatia, splątanie, drgawki, parestezja, śpiączka, depresja, ból głowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych, infekcja układu moczowego, białkomocz, nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi, krwawienia międzymiesiączkowe, zmniejszenie popędu płciowego. Zaburzenia endokrynologiczne: twarz owalna „księżycowata” z objawami przekrwienia (cushingoidalna), hiperglikemia, hiperkalcemia, obrzęki, obrzęki uogólnione. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, kaszel, zapalenie płuc, zapalenie gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość, leukopenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, łysienie, opryszczka, świąd, potliwość, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, zespół cieśni nadgarstka. Zaburzenia oka niedowidzenie: zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, ból, kandydoza, mięsaki, uderzenia gorąca. U pacjentów z zaawansowanym niehormonozależnym typem nowotworu, którzy otrzymywali megestrolu octan z powodu braku łaknienia i utraty masy ciała, zwykle występowały takie działania niepożądane, jak: duszność, nudności, obrzęki, ból, śpiączka i biegunka. Rzadko, podczas długotrwałego podawania megestrolu octanu występowała pokrzywka, przypuszczalnie reakcja idiosynkrazji na produkt leczniczy. Opisano również objawy zaburzeń zakrzepowo-zapalnych, z zakrzepowym zapaleniem żył i zatorem tętnicy płucnej włącznie (w niektórych przypadkach kończących się zgonem). W badaniach klinicznych u pacjentów z AIDS nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w nasileniu działań niepożądanych między grupą otrzymującą lek, a grupą otrzymującą placebo. Opisano następujące działania niepożądane: biegunkę, impotencję, wysypkę, wzdęcia, osłabienie i ból. Z wyjątkiem impotencji, wszystkie opisane działania niepożądane występowały częściej u pacjentów otrzymujących placebo. Zaparcia i częste oddawanie moczu opisywano u pacjentów, którzy otrzymywali megestrolu octan w dużych dawkach. U pacjentów, u których odstawiono lek, opisywano kliniczne i laboratoryjne objawy łagodnego zahamowania czynności nadnerczy. W przypadku nagłego odstawienia produktu leczniczego należy uważnie obserwować pacjenta.