Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym (ang. TSC). Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC). Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 3 lat i starszych z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (ang. SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (ang. TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA. Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.

Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 10 mg raz/dobę. Postępowanie w przypadku wystąpienia nietolerancji leczenia lub ciężkich działań niepożądanych może wymagać tymczasowego zmniejszenia dawki i/lub przerwania leczenia produktem leczniczym. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki, sugerowana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa. W ChPL zestawiono zalecenia dotyczące zmniejszania dawki, przerwania lub zakończenia leczenia produktem leczniczym w przypadku działań niepożądanych. Podano również odpowiednie ogólne zalecenia dotyczące postępowania. Plan postępowania z każdym pacjentem powinien opierać się na ocenie klinicznej dokonanej przez lekarza prowadzącego oraz indywidualnej analizie stosunku korzyści do ryzyka. SEGA w przebiegu TSC. Uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać ustalania dawki leku. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic. W ChPL przedstawiono zalecane dawki początkowe produktu leczniczego dla pacjentów z SEGA. Min. stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po ok. 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć min. stężenie 5-15 ng/ml. Jeżeli stężenie wynosi poniżej 5 ng/ml, dawkę dobową można zwiększać o 2,5 mg co 2 tyg. w zależności od tolerancji. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć, jeśli min. stężenie wynosi powyżej 15 ng/ml. Objętość SEGA należy ocenić po ok. 3 m-cach leczenia produktem leczniczym z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Postępowanie w przypadku wystąpienia ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego zmniejszenia dawki i/lub przerwania leczenia. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki u pacjenta przyjmującego lek w dawce 2,5 mg/dobę, należy rozważyć podawanie dawki leku co 2. dzień. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Monitorowanie stężenia terapeutycznego. U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Min. stężenia należy oceniać po ok. 2 tyg. leczenia, po wszelkich zmianach dawki, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh). Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Brak dostępnych danych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-3 lat z SEGA w przebiegu TSC. Brak dostępnych danych. Potencjalny wpływ na opóźnienie wzrostu/rozwoju w przypadku długotrwałego leczenia nie jest znany. Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci z SEGA w wieku 3 lat i starszych są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci z chorobą nowotworową. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat). Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC: łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 7,5 mg/dobę. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 5 mg/dobę. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg/dobę. Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: pacjenci w wieku ≥18 lat: łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki); umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): 25% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki); ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): lek nie jest zalecany. Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po ok. 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia lub po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Dawkę leku należy stopniowo zmieniać tak, aby uzyskać min. stężenie wynoszące 3-15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć dla podniesienia najmniejszego stężenia leku w zakresie wartości referencyjnych w celu uzyskania optymalnej skuteczności, w zależności od tolerancji. Jeśli stężenie wynosi poniżej 3 ng/ml dawkę dobową można zwiększyć o 2,5 mg, w zależności od tolerancji. Pacjenci w wieku <18 lat: produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku <18 lat z SEGA w przebiegu TSC i zaburzeniami czynności wątroby.

Produkt leczniczy musi być podawany doustnie, raz/dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez. Produkt leczniczy w postaci tabl. połyka się w całości popijając szklanką wody. Tabl. nie wolno żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabl., produkt leczniczy można całkowicie rozpuścić w szklance z ok. 30 ml wody mieszając delikatnie, tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zaw., wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, we wstrzyknięciu lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, zupełną abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną, i/lub podwiązanie jajników/nasieniowodów) w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia. Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży. W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ewerolimus nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i/lub jego metabolity z łatwością przenikają do mleka. Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). W oparciu o ustalenia niekliniczne, płodność mężczyzn może być zagrożona podczas leczenia ewerolimusem.

Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję w populacji pacjentów dorosłych. W przypadku podejrzewania przedawkowania ewerolimusu należy oznaczyć stężenie produktu leczniczego we krwi. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające. Uważa się, że ewerolimus nie podlega dializie w znaczącym stopniu (w ciągu 6 godzin hemodializy zostało usunięte mniej niż 10%). Ograniczona liczba dzieci podlegała ekspozycji na dawki większe niż 10 mg/m² pc./dobę. W wymienionych przypadkach nie obserwowano objawów ostrej toksyczności.

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo.

1 tabl. zawiera 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg ewerolimusu.