Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej. Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci % (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w 1 µl prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie doraźne. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg mc. powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: wymagana ilość jednostek (IU) = mc. (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5. W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych. Krwawienie. Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej: poziom czynnika VIII 20-40 % lub IU/dl - powtarzać wstrzyknięcia co 12-24 h (8-24 h w przypadku pacjentów <6. rż.) przez co najmniej 1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia. Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: poziom czynnika VIII 30-60 % lub IU/dl - powtarzać wstrzyknięcia co 12-24 h (8-24 h w przypadku pacjentów <6 rż.) przez 3-4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji. Krwawienia zagrażające życiu: poziom czynnika VIII 60-100 % lub IU/dl - powtarzać wstrzyknięcia co 8-24 h (6 -12 h w przypadku pacjentów <6 rż.) dopóki zagrożenie nie ustąpi. Zabiegi chirurgiczne. Drobne (włącznie z ekstrakcją zębów): poziom czynnika VIII 30-60 % lub IU/dl - co 24 h (12-24 h w przypadku pacjentów <6 rż), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia. Duże: poziom czynnika VIII 80-100 % lub IU/dl (przed- i pooperacyjny) - powtarzać wstrzyknięcia co 8-24 h (6-24 h w przypadku pacjentów <6. rż) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (IU/dl). Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości T 0,5. Profilaktyka. W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg mc. w odstępach co 2-3 dni. Dzieci i młodzież. W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku <6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg mc. 3-4x/tydz.

Lek należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min. Dla dobra pacjenta zaleca się, aby przy każdym podaniu produktu odnotowywać nazwę i numer serii produktu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne,i objawiały się one zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu. Wytwarzanie inhibitora: wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Powikłania leczenia związane z cewnikiem: jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika. Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu.

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem leku u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) grypa, zapalenie krtani, zapalenie naczyń chłonnych. Zaburzenia układu immunologicznego: (częstość nieznana) reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) upośledzenie pamięci, dreszcze, migrena, zaburzenia smaku. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zapalenie oka. Zaburzenia naczyń: (niezbyt często) krwiak, uderzenia gorąca, bladość. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) biegunka, ból w górnej części brzucha, nudności, wymioty. Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, wysypka, wzmożona potliwość, pieluszkowe zapalenie skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka; (niezbyt często) obrzęk kończyn, ból w klatce piersiowej, dreszcze, nieprawidłowe samopoczucie; (częstość nieznana) zmęczenie, złe samopoczucie. Badania: (często) dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII; (niezbyt często) podwyższenie aminotransferazy alaninowej, obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIII, obniżenie hematokrytu, nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego. Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach: (niezbyt często) powikłania pozabiegowe, krwotok pozabiegowy, reakcja w miejscu zabiegu. Wytwarzanie inhibitorów: immunogenność produktu oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu u pacjentów pediatrycznych i dorosłych z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII ≤ 2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na produkt. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII ≤2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez ≥ 50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali produkt. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (>5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano ( ≤ 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie. Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania: reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Nadwrażliwość: reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem. Dzieci i młodzież: w badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Produkt zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu. Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień. Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

1 fiolka zawiera 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m. lub 3000 j.m. ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu α.