Krótkotrwałe leczenie bezsenności. Stosowanie benzodiazepin jest wskazane jedynie, gdy dolegliwości są ciężkie, uniemożliwiają normalne funkcjonowanie lub powodują znaczne wyczerpanie u pacjenta. Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi.

Leczenie powinno trwać jak najkrócej. Zwykle czas trwania leczenia wynosi od kilku dni do maks. 2 tyg. Sposób zmniejszania dawki w czasie odstawiania leku u poszczególnych pacjentów należy dobrać indywidualnie. Leczenia nie należy przerywać nagle. W niektórych przypadkach może być konieczne przedłużenie leczenia poza zalecany maks. okres terapii. Tego rodzaju decyzji nie wolno podejmować bez powtórnej oceny stanu pacjenta. Ze względu na szybkie działanie leku należy zażyć przed spoczynkiem. Tabl. mogą być przyjmowane o dowolnej porze dnia, pod warunkiem, że po zażyciu leku pacjent udaje się na spoczynek i ma zapewnione przynajmniej 7-8 h niezakłóconego snu. Dorośli: od 7,5-15 mg. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki. Nie należy przekraczać dawki maks. ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony OUN, włącznie z istotną klinicznie depresją układu oddechowego i krążenia. Premedykacja. W premedykacji produkt należy podać 30-60 minut przed zabiegiem. Osoby w podeszłym wieku i/lub wyniszczone. U osób w podeszłym wieku i/lub wyniszczonych zalecana dawka wynosi 7,5 mg. U osób w podeszłym wieku produkt wywołuje silniejszy efekt sedacyjny. Z tego też powodu ryzyko powstania depresji układu oddechowego i/lub krążenia jest w tej grupie chorych wyższe. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie chorych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Dawka zalecana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 7,5 mg. Osoby z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u osób z zaburzeniami czynności wątroby, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Osoby z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może dojść do kumulacji metabolitu midazolamu - glukuronidu 1-hydroksymidazolamu, a w efekcie do bardziej nasilonej i przedłużonej sedacji oraz istotnej klinicznie depresji układu oddechowego i krążenia. Produkt należy u tej grupy pacjentów dawkować ostrożnie. Zalecana dawka wynosi 7,5 mg lub mniej.

Tabl. należy przyjmować bez rozgryzania, popijając płynem.

Nadwrażliwość na midazolam, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; ciężka niewydolność oddechowa; ciężka niewydolność wątroby; zespół bezdechu sennego; stosowanie u dzieci; nużliwość mięśni (Myasthenia gravis); jednoczesne leczenie ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV, włącznie z pochodnymi wzmocnionymi rytonawirem.

Należy poinformować pacjenta o poniższych ostrzeżeniach i środkach ostrożności. Po wielokrotnym zażywaniu leku przez kilka tyg., działanie nasenne krótko działających benzodiazepin może ulec osłabieniu. Terapia lekami nasennymi z grupy benzodiazepin powinna trwać jak najkrócej, nie dłużej niż 2 tyg. Sposób zmniejszania dawki leku przed jego odstawieniem należy dobrać indywidualnie u każdego pacjenta. Bez powtórnej oceny stanu pacjenta nie należy przedłużać leczenia poza zalecany maks. okres terapii. Po przerwaniu leczenia produktem może nawrócić bezsenność, nawet silniejsza niż przed włączeniem leczenia („bezsenność z odbicia”). Jest to objaw przemijający, któremu dodatkowo mogą towarzyszyć inne objawy, tj.: zmiany nastroju, lęk i niepokój zwłaszcza ruchowy. Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia objawów z odbicia jest większe w razie nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Produkt leczniczy może wywoływać niepamięć następczą. Występuje ona najczęściej w ciągu 1-szych kilku godzin od zażycia leku. Dlatego po zażyciu leku pacjenci powinni upewnić się, że mogą sobie pozwolić na 7-8 h nieprzerwanego snu. U pacjentów, u których stosowano produkt doustnie w postaci tabl. w dawce nie większej niż 15 mg/dobę i którzy mieli zapewnione 7-8 h niezakłóconego snu, nie obserwowano resztkowych działań produktu, co potwierdzono czułymi testami farmakologicznymi. W czasie stosowania benzodiazepin obserwowano paradoksalne reakcje, tj.: niepokój zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresja czy dużo rzadziej urojenia, napady wściekłości, koszmary senne, omamy, psychoza, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania. W razie wystąpienia tego rodzaju dolegliwości lek należy odstawić. Ryzyko wystąpienia tych objawów jest większe u osób w podeszłym wieku. U osób w podeszłym wieku, osób wyniszczonych , jak również u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego i/lub układu krążenia zalecana dawka wynosi 7,5 mg. Pacjenci ci są narażeni na większe ryzyko rozwoju działań niepożądanych produktu, tj.: depresja układu oddechowego i/lub układu krążenia. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Benzodiazepiny nie są zalecane jako podstawowe leki w terapii zaburzeń psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji i stanów lękowych związanych z depresją, gdyż może to prowadzić do prób samobójczych. Powinno się unikać jednoczesnego przyjmowania produktu z alkoholem i/lub środkami wpływającymi depresyjnie na OUN. Takie użycie może doprowadzić do wystąpienia bardziej nasilonych efektów działania produktu włącznie z nadmierną sedacją, istotną klinicznie depresją układu oddechowego i/lub krążenia. Nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Farmakokinetyka midazolamu może ulec zmianie u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje hamujące lub pobudzające aktywność określonych enzymów wątrobowych, zwłaszcza izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. W rezultacie efekt kliniczny, jak i nasilenie zdarzeń niepożądanych, mogą być odpowiednio zwiększone lub zmniejszone. Produkt zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp ani z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Stosowanie produktu może prowadzić do rozwoju fizycznego i psychicznego uzależnienia. Ryzyko rozwoju uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia; ponadto jest większe u osób nadużywających alkoholu i/lub leków. Na zespół abstynencyjny składają się następujące objawy: bóle głowy, bóle mięśni, nasilony niepokój, uczucie napięcia, niepokój ruchowy, splątanie i drażliwość. W ciężkich przypadkach może wystąpić: derealizacja, depersonalizacja, drętwienie i swędzenie kończyn, omamy, drgawki, nadwrażliwość na światło, dźwięk i dotyk. Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia zespołu abstynencyjnego jest większe w wypadku nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku. Sedacja, amnezja, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni niekorzystnie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jeżeli sen po zażyciu leku trwał za krótko, prawdopodobieństwo zaburzeń stanu czuwania zwiększa się.

W przypadku pobudzenia lub nieodwracalnego zahamowania aktywności CYP3A przez inny lek, jego wpływ na przebieg farmakokinetyki midazolamu może się utrzymywać przez kilkanaście dni do kilku tygodni od momentu przyjęcia leku. Przykłady takiego rodzaju interakcji dotyczą: klarytromycyny, erytromycyny, inhibitorów proteazy HIV, werapamilu, diltiazemu. Jednoczesne podawanie etynyloestradiolu lub norgestrelu (jako doustnych środków antykoncepcyjnych) nie zmienia znacząco ekspozycji na midazolam. Metabolizm midazolamu odbywa się głównie z udziałem izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Modulatory tego izoenzymu mogą wpływać na stężenia midazolamu w osoczu, a w następstwie na efekty kliniczne działania leku. W wypadku jednoczesnego podawania produktu z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, kliniczne efekty działania midazolamu mogą być silniejsze, jak również wydłużone w czasie. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki produktu. Odwrotnie, efekt działania produktu może być mniej nasilony i krótszy podczas jednoczesnego stosowania z induktorami izoenzymu CYP3A4, w związku z tym może okazać się konieczne zwiększenie dawki produktu. Klasyfikację inhibitorów izoenzymu CYP3A podawanych jednocześnie z midazolamem można przeprowadzić w zależności od nasilenia efektu hamującego jak również zmian efektu klinicznego midazolamu. Substancje hamujące aktywność CYP3A4 - bardzo silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu >10-krotnie i C_max midazolamu > 3-krotnie. Do tej kategorii należą: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem). Jednoczesne stosowanie midazolamu z bardzo silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane - silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie i C_max >3-krotnie, a umiarkowane inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie i C_max 2-3 krotnie. Następujące leki zostały zaliczone do tej grupy: flukonazol, klarytromycyna, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, aprepitant, tebimorelina. Jednoczesne stosowanie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 wymaga starannej oceny stanu pacjenta, z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych midazolamu - słabe inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 1,25 <2-krotnie i C_max od 1,25 do <2-krotnie. Następujące leki zostały zaliczone do tej grupy: posakonazol, roksytromycyna, cymetydyna, ranitydyna, fluwoksamina, bikalutamid, propiweryna, sok z grapefruita, echinacea purpura, gorzknik kanadyjski. Jednoczesne stosowane produktu ze słabymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 zwykle nie powoduje istotnych klinicznie zmian w efekcie klinicznym midazolamu. Pacjenci leczeni jednocześnie produktem i induktorami izoenzymu CYP3A4 mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4. Dobrze znanymi induktorami izoenzymu CYP3A4 są: ryfampicyna, fenytoina i karbamazepina. Do umiarkowanych induktorów CYP3A4 zaliczamy: efawirenz i ziele dziurawca. Reakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne podawanie midazolamu z lekami uspokajającymi i/lub nasennymi z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia efektu uspokajającego i nasennego produktu. Do takich substancji zaliczamy: alkohol, opiaty/opioidy (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspakajające lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, uspokajające leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe i działające ośrodkowo leki hipertensyjne. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. MAC) anestetyków wziewnych. Jednoczesne stosowanie midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem może prowadzić do nasilonych objawów niepożądanych, tj.: sedacja i depresja układu oddechowego i/lub krążenia. Należy unikać spożywania alkoholu w czasie leczenia midazolamem. Leki pobudzające OUN, jak np. inhibitor AchE - fizostygmina, odwracają nasenne działanie produktu. Podobnie podanie 250 mg kofeiny częściowo odwraca efekt uspokajający midazolamu.

Nie ma wystarczających danych, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania midazolamu w trakcie ciąży. Nie należy stosować benzodiazepin u kobiet w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli zaleca się przyjmowanie leku kobiecie, która może zajść w ciążę, to należy ją ostrzec, by skontaktowała się ze swoim lekarzem w sprawie przerwania leczenia, gdyby planowała ciążę lub podejrzewała, że jest w ciąży. Podawanie leku w trakcie III trymestru ciąży lub w dużych dawkach w czasie porodu wiązało się z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca płodu, hipotonii, osłabienia odruchu ssania, hipotermii i umiarkowanej depresji oddechowej u noworodka. U dzieci matek, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od leku i ryzyko wystąpienia w okresie pourodzeniowym objawów odstawienia. Produktu leczniczego nie należy podawać matkom karmiącym piersią, ponieważ midazolam przenika do mleka.

Zaburzenia układu immunologicznego: u osób podatnych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: stan splątania, zaburzenia emocjonalne. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle znikają po kolejnych podaniach leku. Sporadycznie zgłaszano zaburzenia popędu płciowego. Depresja: istniejąca przed leczeniem depresja może ujawnić się w trakcie leczenia benzodiazepinami. Reakcje paradoksalne, tj.: niepokój zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresja, urojenia, złość, koszmary nocne, halucynacje, psychozy, nieodpowiednie zachowanie i inne niepożądane zaburzenia zachowania mogą pojawić się w czasie leczenia benzodiazepinami i lekami działającymi podobnie do nich. W razie ich wystąpienia, należy przerwać podawanie leku. Takie działania niepożądane częściej występują u osób w podeszłym wieku. Uzależnienie: użycie produktu (również w dawkach leczniczych) może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego; przerwanie leczenia może prowadzić do powstania zespołu abstynencyjnego lub zespołu z odbicia włącznie z bezsennością z odbicia, zmianami nastroju, lękiem, niepokojem zwłaszcza ruchowym. Może pojawić się uzależnienie psychiczne. Obserwowano rozwój uzależnienia u osób uzależnionych od leków i przyjmujących produkt leczniczy. Zaburzenia układu nerwowego: senność w ciągu dnia, ból głowy, zawroty głowy, zmniejszona czujność, ataksja. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle znikają po kolejnych podaniach leku. W wypadku zastosowania w premedykacji, może pojawić się pooperacyjna sedacja. Niepamięć następcza może pojawić się po stosowaniu dawek terapeutycznych, ale jej ryzyko wzrasta przy stosowaniu większych dawek. Pojawienie się niepamięci może łączyć się z wystąpieniem niewłaściwego zachowania. Zaburzenia oka: podwójne widzenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Zaburzenia serca: zgłaszano niewydolność serca, włącznie z zatrzymaniem czynności serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano depresję układu oddechowego. Zaburzenia żołądka i jelit: zgłaszano zaburzenia przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: zgłaszano reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: osłabienie mięśni. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach leku. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: znużenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: zgłaszano przypadki upadków i złamań kości u osób przyjmujących benzodiazepiny. Ryzyko wystąpienia tych działań jest większe u osób w podeszłym wieku i przyjmujących jednocześnie środki uspokajające i alkohol.

Benzodiazepiny często powodują senność, ataksję, dyzartrię, oczopląs. Przedawkowanie produktu rzadko stwarza zagrożenie dla życia, jeśli nie zażyto go łącznie z innymi lekami, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, zmniejszenia napięcia mięśni, niedociśnienia, depresji układu oddechowego i/lub układu krążenia i w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli się pojawi, zwykle trwa kilka godzin, ale może być nasilona i nawracająca, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Efekt depresyjny na układ oddechowy jest silniejszy po zastosowaniu benzodiazepin przez osoby z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają efekt innych substancji działających depresyjnie na OUN, włącznie z alkoholem. Należy monitorować objawy życiowe pacjenta i wdrożyć odpowiednie do klinicznego stanu pacjenta dodatkowe procedury monitorujące, diagnostyczne i lecznicze. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego i/lub OUN. W razie przedawkowania drogą doustną należy zastosować w ciągu 1-2 h węgiel aktywny w celu zmniejszenia wchłaniania leku. Jeśli podano węgiel aktywny należy zapewnić ochronę dróg oddechowych. W wypadku zatruć mieszanych można rozważyć płukanie żołądka, nie jest to jednak postępowanie rutynowe. W razie depresji OUN można rozważyć zastosowanie antagonisty benzodiazepin - flumazenilu. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim T_0,5 (około 1 h), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil powinien być używany ze szczególną ostrożnością w razie jednoczesnego zatrucia lekami obniżającymi próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Przed zastosowaniem flumazenilu należy zapoznać się z ChPL, w celu uzyskania szczegółowych informacji nas temat tego leku.

Działanie nasenne midazolamu charakteryzuje się szybkim początkiem i krótkim czasem działania. Midazolam wykazuje działanie uspokajające i nasenne. Ponadto wywiera on także działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, uspokajające oraz zwiotczające mięśnie.

1 tabl. powl. zawiera 7,5 mg lub 15 mg midazolamu w postaci maleinianu midazolamu.