Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania oraz podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym u których reakcja na miejscowo stosowane leki β-adrenolityczne lub analogi prostaglandyn jest niewystarczająca.

Zalecane dawkowanie u pacjentów dorosłych (w tym pacjentów w podeszłym wieku). Zalecane jest podawanie 1 kropli do oka lub obydwu oczu objętych procesem chorobowym raz/dobę. W przypadku pominięcia jednej dawki, należy kontynuować leczenie podając kolejną zaplanowaną dawkę. Nie należy przekraczać dawki 1 kropli raz/dobę do oka lub obydwu oczu objętych procesem chorobowym. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie zostały jeszcze ustalone.

Przed podaniem kropli do oczu należy zdjąć soczewki kontaktowe; można je założyć z powrotem po 15 min. Jeżeli stosowane są inne miejscowe produkty lecznicze okulistyczne, należy je podać po co najmniej 5-minutowej przerwie. Ucisk w okolicy przewodu nosowo-łzowego lub zamknięcie powiek na 2 min. zmniejszają wchłanianie ogólne. Może to spowodować zmniejszenie występowania uogólnionych działań niepożądanych i nasilenie działania miejscowego.

Krople do oczu, roztw. jest przeciwwskazany u pacjentów z: chorobami przebiegającymi z nadreaktywnością oskrzeli, w tym astmą oskrzelową występującą obecnie lub w wywiadzie, ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, bradykardią zatokową, chorobą węzła zatokowego, blokiem węzłowo-przedsionkowym, blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia, który nie jest kontrolowany stymulatorem. Jawna niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podobnie jak inne leki okulistyczne podawane miejscowo, produkt leczniczy jest wchłaniany ogólnoustrojowo. Z uwagi na β-adrenergiczne działanie tymololu, mogą wystąpić takie same działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego, płuc i inne działania niepożądane, jak obserwowane po podawaniu ogólnie działających leków blokujących receptory β-adrenergiczne. Częstość występowania działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza, niż po podaniu ogólnym. Zmniejszenie układowego wchłaniania. U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. choroba wieńcowa, dławica Prinzmetala i niewydolność serca) oraz niedociśnieniem tętniczym, należy bardzo starannie ocenić leczenie β-adrenolitykami i rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych. Należy obserwować, czy u pacjentów z chorobami serca i naczyń nie występują objawy pogorszenia tych schorzeń lub działania niepożądane. Ze względu na negatywny wpływ na szybkość przewodzenia, leki β-adrenolityczne należy stosować z ostrożnością u pacjentów z blokiem serca I stopnia. Po podaniu tymololu odnotowano występowanie działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz, rzadko zgonów związanych z niewydolnością krążenia. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia obwodowego (np. ciężkimi postaciami choroby Raynauda lub objawem Raynauda). Po zastosowaniu niektórych β-adrenolityków podawanych miejscowo do oczu zgłaszano występowanie objawów ze strony układu oddechowego, w tym zgony w wyniku nagłego skurczu oskrzeli u pacjentów z astmą. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności i wyłącznie, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. U pacjentów narażonych na wystąpienie samoistnej hipoglikemii lub pacjentów z niestabilną cukrzycą, β-adrenolityki należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one maskować objawy ostrej hipoglikemii. β-adrenolityki mogą także maskować objawy nadczynności tarczycy. Choroby rogówki. Produkty okulistyczne zawierające β-adrenolityki mogą powodować suchość oczu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z chorobami rogówki. Stosowanie innych leków β-adrenolitycznych. Jednoczesne podawanie tymololu z innym lekiem β-adrenolitycznym o działaniu ogólnym może prowadzić do nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znanych działań związanych z ogólnoustrojową blokadą receptorów beta-adrenergicznych. U tych pacjentów należy uważnie obserwować odpowiedź na leczenie. Nie jest zalecane stosowanie 2 miejscowo działających β-adrenolityków. Reakcje anafilaktyczne. Podczas stosowania β-adrenolityków, pacjenci z chorobą atopową w wywiadzie lub ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi wywołanymi przez różne alergeny w wywiadzie, mogą wykazywać większą wrażliwość na powtarzającą się ekspozycję na alergeny i brak odpowiedzi na dawki adrenaliny zazwyczaj stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych. Odwarstwienie naczyniówki. W wyniku stosowania leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe (np. tymolol, acetazolamid) opisywano odwarstwienie naczyniówki po zabiegach filtracyjnych. Znieczulenie przed zabiegiem chirurgicznym. Produkty okulistyczne zawierające β-adrenolityki mogą hamować ogólnoustrojowe działanie β-adrenergiczne, np. adrenaliny. Należy poinformować anestezjologa, jeśli pacjent stosuje tymolol. Tymolol może wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania 2 miejscowo podawanych β-adrenolityków lub 2 miejscowo podawanych prostaglandyn. Latanoprost może stopniowo zmieniać kolor oka poprzez zwiększenie ilości brązowego pigmentu w tęczówce. Podobnie jak w przypadku stosowania latanoprostu w kroplach do oczu u 16-20% wszystkich pacjentów leczonych kroplami do oczu zawierającymi latanoprost z tymololem przez okres do roku, występowało zwiększenie pigmentacji tęczówki (na podstawie dokumentacji fotograficznej). Takie działanie obserwuje się przede wszystkim u pacjentów o tęczówkach mieszanego koloru, np. zielono-brązowych, żółto-brązowych, niebiesko/szaro-brązowych, a związane jest to ze zwiększeniem zawartości melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Zazwyczaj brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozprzestrzenia się ekscentrycznie w kierunku obwodu tęczówki w leczonym oku, ale zdarza się, że cała tęczówka lub jej część staje się bardziej brązowa. U pacjentów z jednobarwnymi tęczówkami koloru niebieskiego, szarego, zielonego lub brązowego podczas badań klinicznych, trwających dwa lata, taka zmiana była obserwowana rzadko. Zmiana koloru tęczówki jest bardzo powolna i przez wiele m-cy, a nawet lat może pozostawać niezauważona i nie wiąże się z żadnymi objawami niepożądanymi czy zmianami patologicznymi. Po zaprzestaniu leczenia nie obserwuje się dalszego nasilania brązowej pigmentacji tęczówki, ale zmiana jej zabarwienia może być trwała. Znamiona ani plamki obecne na tęczówce przed leczeniem nie ulegają zmianom w czasie terapii. Nie obserwowano odkładania się pigmentu w siatce włókien kolagenowych w kącie przesączania oka lub innych miejscach komory przedniej oka, ale pacjenci powinni być regularnie badani i, jeżeli dojdzie do zwiększenia pigmentacji tęczówki, oraz w zależności od stanu klinicznego można rozważyć przerwanie stosowania produktu. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwości trwałej zmiany zabarwienia oka. Leczenie jednego oka może prowadzić do trwałej heterochromii. Brak udokumentowanych doświadczeń dotyczących stosowania latanoprostu w jaskrze zapalnej, neowaskularnej, przewlekłej zamkniętego kąta przesączania lub jaskrze wrodzonej, jaskrze z otwartym kątem przesączania u pacjentów z pseudofakią oraz jaskrze barwnikowej. Latanoprost nie wykazuje wpływu na źrenicę, bądź jest on nieznaczny, jednak nie ma udokumentowanych doświadczeń dotyczących stosowania w ostrych atakach jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Należy zatem zachować ostrożność podczas podawania produktu w tych stanach chorobowych do czasu uzyskania większej ilości danych klinicznych. Latanoprost należy stosować ostrożnie u pacjentów z opryszczkowym zapaleniem rogówki w wywiadzie. Należy unikać stosowania latanoprostu w przypadku czynnego zapalenia rogówki wywołanego przez wirus opryszczki oraz u pacjentów z nawracającym opryszczkowym zapaleniem rogówki w wywiadzie, szczególnie związanym ze stosowaniem analogów prostaglandyn. Podczas leczenia latanoprostem obserwowano obrzęk plamki, w tym torbielowaty obrzęk plamki. Zdarzenia te występowały głównie u pacjentów z afakią, pacjentów z pseudofakią z przerwaną tylną torebką soczewki oraz u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka obrzęku plamki. Produkt należy stosować ostrożnie u tych pacjentów. Produkt leczniczy zawiera benzalkoniowy chlorek, który jest często używanym środkiem konserwującym w produktach okulistycznych. Stwierdzono, że benzalkoniowy chlorek powodował punktową keratopatię i (lub) toksyczną wrzodziejącą keratopatię, podrażnienie oka oraz odbarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Zaleca się ścisłą obserwację podczas częstego lub długotrwałego stosowania produktu u pacjentów z zespołem suchego oka lub ze schorzeniami przebiegającymi z uszkodzeniem rogówki. Soczewki kontaktowe mogą absorbować benzalkoniowy chlorek, z tego względu przed zastosowaniem produktu leczniczego soczewki należy zdjąć i zakładać ponownie nie wcześniej niż po 15 min.

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji lekowych kropli do oczu zawierających latanoprost z tymololem. Donoszono o paradoksalnym zwiększeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego po jednoczesnym podaniu do oka 2 analogów prostaglandyn. Dlatego nie zaleca się stosowania 2 lub więcej prostaglandyn, analogów prostaglandyn lub pochodnych prostaglandyn. Istnieje możliwość działania addytywnego powodującego niedociśnienie i/lub znaczną bradykardię podczas jednoczesnego stosowania roztworów leków β-adrenolitycznych podawanych miejscowo do oczu i doustnych leków blokujących kanał wapniowy, leków β-adrenolitycznych, leków przeciwarytmicznych (w tym amiodaronu), glikozydów naparstnicy, parasympatykomimetyków lub guanetydyny. Podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP 2D6 (np. chinidyną, fluoksetyną, paroksetyną) i tymololem, zgłaszano nasilone ogólne działanie β-adrenolityczne (np. zwolnienie częstości serca, depresja). U pacjentów przyjmujących doustne leki blokujące receptory β-adrenergiczne wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane działanie związane z systemową blokadą β-adrenergiczną może być nasilony w przypadku stosowania kropli do oczu zawierających latanoprost z tymololem. Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej miejscowych leków blokujących receptory β-adrenergiczne nie jest zalecane. Sporadycznie zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenicy podczas jednoczesnego stosowania β-adrenolityków i adrenaliny (epinefryny). Podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi w wyniku nagłego odstawienia klonidyny może być nasilone podczas stosowania β-adrenolityków. β-adrenolityki mogą nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. β-adrenolityki mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe hipoglikemii

Latanoprost. Brak jest dostatecznych danych na temat stosowania latanoprostu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie u ludzi nie jest znane. Tymolol. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania tymololu u kobiet w ciąży. Nie należy stosować tymololu podczas ciąży, chyba, że jest to wyraźnie konieczne. Aby zmniejszyć wchłanianie ogólnoustrojowe. W badaniach epidemiologicznych nie odnotowano powstawania wad rozwojowych po doustnym podawaniu β-adrenolityków, natomiast stwierdzono zwiększone ryzyko opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego. Ponadto u noworodków, których matki do czasu porodu stosowały β-adrenolityki, odnotowano występowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów blokady receptorów β-adrenergicznych (np. bradykardia, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zaburzenia oddechowe i hipoglikemia). Jeśli latanoprost + tymolol jest stosowany aż do porodu, należy szczególnie uważnie obserwować noworodka w pierwszych dniach życia. Z tego względu latanoprostu + tymololu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Leki β-adrenolityczne przenikają do mleka matki. Nie jest jednak prawdopodobne, aby po podaniu tymololu w dawkach terapeutycznych w postaci kropli do oczu, jego stężenie w mleku było na tyle duże, aby spowodować wystąpienie klinicznych objawów blokady receptorów β-adrenergicznych u noworodka. Latanoprost oraz jego metabolity mogą także przenikać do mleka matki. Dlatego też latanoprostu + tymololu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

Najczęściej stwierdzanymi działaniami niepożądanymi po zastosowaniu latanoprostu były działania związane z narządem wzroku. Na podstawie danych uzyskanych z wydłużonej fazy pierwszoplanowych badań produktu złożonego zawierającego latanoprost i tymolol stwierdzono, że u 16-20% pacjentów stosujących krople do oczu z latanoprostem i tymololem wystąpiło nasilenie pigmentacji tęczówki, niekiedy trwałe. W otwartych pięcioletnich badaniach u 33% pacjentów stosujących latanoprost zaobserwowano zmianę pigmentacji tęczówki. Inne działania niepożądane dotyczące oka są zazwyczaj przemijające i występują przy podawaniu dawki leku. W przypadku tymololu najbardziej ciężkie działania niepożądane są z reguły ogólnoustrojowe, w tym bradykardia, arytmia, zastoinowa niewydolność serca, skurcz oskrzeli oraz reakcje alergiczne. Tymolol, podobnie jak inne stosowane miejscowo produkty okulistyczne, jest wchłaniany do krążenia ogólnego. Może to spowodować wystąpienie działań niepożądanych obserwowanych po podaniu ogólnie działających leków blokujących receptory β-adrenergiczne. Uogólnione działania niepożądane po miejscowym zastosowaniu do oka występują rzadziej niż po podaniu ogólnym. Wymienione działania niepożądane obejmują reakcje występujące podczas stosowania produktów okulistycznych zawierających leki z grupy β-adrenolityków. Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem kropli do oczu zawierających latanoprost z tymololem, jakie odnotowano w badaniach klinicznych. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) bóle głowy. Zaburzenia oka: (bardzo często) zwiększenie pigmentacji tęczówki; (często) podrażnienie oka (w tym kłucie, pieczenie i świąd), ból oka; (niezbyt często) przekrwienie spojówek, zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie, nasilone łzawienie, zapalenie brzegów powiek, choroby rogówki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, świąd. Dodatkowe działania niepożądane, jakie mogą wystąpić były obserwowane w badaniach klinicznych, pochodzą z raportów z rynku lub dostępnej literatury i są specyficzne dla poszczególnych substancji czynnych preparatu. Latanoprost. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: opryszczkowe zapalenie rogówki. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy. Zaburzenia oka: zmiany w wyglądzie rzęs (wydłużenie, pogrubienie, ciemnienie, zwiększenie ilości), punkcikowate ubytki nabłonka, obrzęk okołooczodołowy, zapalenie tęczówki/zapalenie błony naczyniowej oka, obrzęk plamki (u pacjentów z afakią, pseudofakią z przerwaną tylną torebką soczewki, jak również u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia obrzęku plamki), suchość oczu, zapalenie rogówki, obrzęk i ubytki rogówki, zmiany kierunku wyrastania rzęs, co może powodować drażnienie oka i torbiel tęczówki. Zaburzenia serca: pogorszenie wcześniej istniejącej dławicy piersiowej, kołatanie serca. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: astma, zaostrzenie astmy, duszność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ciemnienie skóry powiek. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból klatce piersiowej. Tymolol. Zaburzenia układu immunologicznego: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, miejscowa lub uogólniona wysypka, świąd, reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, depresja, koszmary nocne, utrata pamięci. Zaburzenia układu nerwowego: omdlenie, udar mózgowo-naczyniowy, niedokrwienie mózgu, nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych miastenii, zawroty głowy, parestezje, ból głowy. Zaburzenia oka: objawy przedmiotowe i podmiotowe podrażnienia oczu (np. pieczenie, kłucie, świąd, łzawienie, zaczerwienienie), zapalenie powiek, zapalenie rogówki, niewyraźne widzenie i odwarstwienie naczyniówki po zabiegu filtracyjnym, zmniejszenie wrażliwości rogówki, suchość oczu, nadżerka rogówki, opadanie powiek, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: szum w uszach. Zaburzenia serca: bradykardia, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, obrzęki, arytmia, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: zmniejszone ciśnienie tętnicze krwi, objaw Raynauda, zimne dłonie i stopy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: skurcz oskrzeli (głównie u pacjentów z uprzednio występującymi stanami spastycznymi oskrzeli), duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: zaburzenia smaku, nudności, zaburzenia trawienia, biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wypadanie włosów, łuszczyca, wysypka łuszczycopodobna lub zaostrzenie łuszczycy, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenia seksualne, zmniejszone libido. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie/uczucie zmęczenia.

Brak jest dostępnych danych na temat przedawkowania u ludzi kropli do oczu zawierających latanoprost z tymololem. Objawy po przedawkowaniu tymololu: bradykardia, niedociśnienie, skurcz oskrzeli i zatrzymanie akcji serca. Jeśli wystąpią takie objawy należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W przeprowadzonych badaniach ustalono, że tymolol nie jest usuwany z organizmu podczas dializy. Poza podrażnieniem oka i przekrwieniem spojówki nie obserwowano innych ocznych lub ogólnych objawów przedawkowania latanoprostu. Leczenie. Jeśli to konieczne należy zastosować płukanie żołądka. Leczenie objawowe. Latanoprost jest w większości metabolizowany podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Dożylny wlew 3 µg/kg mc. u zdrowych ochotników nie wywołał żadnych objawów, natomiast dawka 5,5-10 µg/kg mc. wywołała nudności, bóle brzucha, zawroty głowy, zmęczenie, uderzenia gorąca i nadmierne pocenie się. Objawy te były o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i ustępowały bez leczenia, w ciągu 4 h po podaniu wlewu dożylnego.

Produkt leczniczy zawiera dwie substancje czynne: latanoprost oraz tymololu maleinian. Obydwie substancje zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) w wyniku różnych mechanizmów działania, a ich wspólne podanie prowadzi do większego obniżenia IOP, w porównaniu do działania którejkolwiek osobno stosowanej substancji. Latanoprost, analog prostaglandyny F_2α jest selektywnym prostanoidowym agonistą receptorów FP, który prowadzi do obniżenia IOP poprzez zwiększanie odpływu cieczy wodnistej. Główny mechanizm działania to zwiększanie przepływu naczyniówkowo-twardówkowego. Ponadto u ludzi obserwuje się również pewne ułatwienie przepływu (zmniejszenie oporu odpływu przez siateczkę beleczkowania). Latanoprost nie ma istotnego wpływu na produkcję cieczy wodnistej, barierę krew-ciecz wodnista, jak również na wewnątrzgałkowe krążenie krwi. Długotrwałe leczenie latanoprostem oczu u małp, które poddano pozatorebkowemu usunięciu soczewki, nie wpłynęło na czynność naczyń krwionośnych siatkówki, co zostało udowodnione w badaniu angiografii fluoresceinowej. Podczas krótkotrwałego leczenia pacjentów z pseudofakią latanoprost również nie wywoływał przecieku fluoresceiny do tylnego odcinka oka. Tymolol jest nieselektywnym β-adrenolitykiem, działającym na receptory adrenergiczne β-1 oraz β-2, nie mającym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego czynność mięśnia sercowego ani nieswoistego działania stabilizującego błonę. Tymolol obniża IOP poprzez zmniejszanie wytwarzania cieczy wodnistej w nabłonku rzęskowym. Nie jest do końca jasny dokładny mechanizm działania leku, ale prawdopodobne jest jego działanie hamujące nadmierną syntezę cyklicznego AMP wywołanej przez endogenną stymulację β-adrenergiczną. Nie stwierdzono istotnego wpływu tymololu na przepuszczalność bariery krew-ciecz wodnista dla białek osocza. W badaniach na królikach długotrwałe leczenie tymololem nie miało wpływu na wewnątrzgałkowy przepływ krwi.

1 ml roztw. zawiera 50 µg latanoprostu i 6,8 mg tymololu maleinianu, co odpowiada 5 mg tymololu.