Produkt stanowi skojarzenie ustalonych dawek emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Jest on wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych w wieku 18 lat i starszych, zakażonych HIV-1. Wykaz korzyści, jakie daje skojarzenie emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu w terapii przeciwretrowirusowej, oparto wyłącznie na wynikach badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych.

Dorośli. Zalecana dawka produktu leczniczego to 1 tabl. zażywana doustnie raz/dobę. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru, zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem. Nawet lekki posiłek poprawia wchłanianie tenofowiru z tabl. złożonej. W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu leczniczego lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych na rynku leków zawierających samą emtrycytabinę lub sam fumaran tenofowiru dizoproksylu. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę leku i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę leku i minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia leku u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabl. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia leku, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Osoby w podeszłym wieku. Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jednakże, jeśli brak jest dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie zachodzi potrzeba zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek. Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir. Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr <50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących skuteczności stosowania w lekkiej niewydolności nerek (Cl_Cr 50-80 ml/min). Z tego powodu u pacjentów z niewydolnością nerek produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści leczenia przeważają możliwe zagrożenia. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna ścisła obserwacja czynności nerek. U pacjentów z Cl_Cr pomiędzy 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami. Taka modyfikacja dawkowania nie była potwierdzona w badaniach klinicznych i u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie. Lekka niewydolność nerek (Cl_Cr 50-80 ml/min): ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu leczniczego raz/dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Umiarkowana niewydolność nerek (Cl_Cr 30-49 ml/min): podawanie produktu leczniczego co 48 h jest zalecane w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu, u pacjentów niezakażonych wirusem HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek. Ciężka niewydolność nerek (Cl_Cr <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie: produktu leczniczego nie zaleca się pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr <30 ml/min) oraz pacjentom wymagającym hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabl. złożonych. Niewydolność wątroby. Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego i emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Biorąc pod uwagę min. stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki leku. W przypadku przerwania podawania leku pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabl. należy przyjmować raz/dobę, doustnie, z posiłkiem. Jeżeli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabl. produktu można rozkruszyć i zawiesić w ok. 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Produktu leczniczego nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksylu (w postaci fumaranu) lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Produktu leczniczego nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny: nie jest zalecane. Równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg/dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforyzowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z fumaranem tenofowiru dizoproksylu wiązało się z dużym odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej w kilku badanych skojarzeniach. Leczenie trzema nukleozydami: podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz/dobę fumaran tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych środków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu leczniczego z trzecim analogiem nukleozydu. Zakażenia oportunistyczne: u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy lub u których stosuje się inną terapię przeciwretrowirusową, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan kliniczny powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Przenoszenie HIV: chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Niewydolność nerek: emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po 2. do 4. tyg. leczenia, po 3. m-cach leczenia, a następnie co 3 do 6 m-cy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), w tym pacjenci poddawani hemodializie: bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania leku było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). U pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 h, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek. Z tego powodu w przypadku stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabl. złożonych. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt leczniczy stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min, należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym. Przerwanie leczenia produktem leczniczym należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Należy unikać podawania leku równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu leczniczego i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych fumaranem tenofowiru dizoproksylu i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Należy unikać stosowania produktu leczniczego u zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R pacjentów uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi. Wpływ na kości: podczas kontrolowanego, trwającego 144 tyg. badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran tenofowiru dizoproksylu ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tyg. leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej fumaran tenofowiru dizoproksylu. W tej grupie pacjentów do 96. tyg. leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było znacząco wyższe. Jednakże po 144 tyg. nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażeń HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV. Ograniczone doświadczenie kliniczne sugeruje, że emtrycytabina i fumaran tenofowiru dizoproksylu działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenie HIV. Przerwanie stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka m-cy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Schorzenia wątroby: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego i emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawkowania leku. Biorąc pod uwagę min. stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Objawy wczesne (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty oraz bóle brzucha), niespecyficzne pogorszenie samopoczucia, utratę łaknienia, utratę mc., objawy ze strony układu oddechowego [szybki i/lub pogłębiony oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie ruchowe). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może występować razem z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa występowała zazwyczaj po kilku lub kilkunastu m-cach leczenia. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększająca się aktywność aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby i stłuszczenia wątroby (włączając w to przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci równocześnie zakażeni zapaleniem wątroby typu C i leczeni interferonem α oraz rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka. Pacjentów z grup podwyższonego ryzyka należy ściśle nadzorować. Lipodystrofia: u pacjentów zakażonych HIV stosowanie CART jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie organizmu (lipodystrofią). Odległe następstwa dotyczące tych zjawisk są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Wysnuto hipotezę o związku pomiędzy stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Podwyższone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek, oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak długość leczenia przeciwretrowirusowego oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. Badania kliniczne powinny obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na pomiary stężenia lipidów w surowicy oraz glukozy we krwi wykonywane na czczo. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób. Tenofowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, dlatego też nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia lipodystrofii. Jednakże dane kliniczne obejmujące 144 tyg., uzyskane z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, wskazują na to, że ryzyko lipodystrofii było niższe, gdy fumaran tenofowiru dizoproksylu podawano z lamiwudyną i efawirenzem niż podczas podawaniu stawudyny w skojarzeniu z tymi lekami. Zaburzenia czynności mitochondriów: w warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów zakażonych HIV, równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B może wystąpić ciężkie zaostrzenie zapalenia wątroby związane z zespołem reaktywacji immunologicznej po rozpoczęciu terapii przeciwretrowirusowej. Martwica kości: mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nie przeprowadzono badań nad produktem leczniczym z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Lek zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i fumaranem tenofowiru dizoproksylu zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

Ponieważ leczniczy zawiera emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu leczniczego. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Lek zawiera stałe dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu. Dlatego też nie należy go przyjmować równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi którąkolwiek z tych substancji czynnych: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksylu. Leku nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna: równoczesne podawanie produktu leczniczego oraz dydanozyny nie jest zalecane. Produkty lecznicze wydalane przez nerki: ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i/lub równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu leczniczego równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2. Interakcje zachodzące między składnikami produktu leczniczego a inhibitorami proteazy i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy - szczegóły patrz ChPL. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi: emtrycytabina: in vitro, emtrycytabina nie hamuje metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem którejkolwiek z następujących izoenzymów ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu warunkującego glukuronidację. Znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana równocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną lub famcyklowirem. Fumaran tenofowiru dizoproksylu: równoczesne podawanie lamiwudyny, indynawiru, efawirenzu, nelfinawiru lub sakwinawiru (wzmocnionego rytonawirem), metadonu, rybawiryny, ryfampicyny, adefowiru dipiwoksylu lub hormonalnego środka antykoncepcyjnego zawierającego norgestymat i etynyloestradiol z fumaranem tenofowiru dizoproksylu nie powodowało żadnej znaczącej klinicznie interakcji farmakokinetycznej. Równoczesne podawanie takrolimusu w skojarzeniu z produktem leczniczym nie powodowało żadnej znaczącej klinicznie interakcji farmakokinetycznej.

Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i fumaran tenofowiru dizoproksylu wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu leczniczego w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków/dzieci. Dlatego produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zasadą jest zalecenie, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani fumaranu tenofowiru dizoproksylu na płodność.

W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i/lub fumaranem tenofowiru dizoproksylu, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy zaleca się monitorowanie czynności nerek. Kwasica mleczanowa, ciężkie powiększenie wątroby ze stłuszczeniem i lipodystrofia są powiązane z stosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny. Nie zaleca się równoczesnego podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Przerwanie stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje uczuleniowe. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (często) hiperglikemia, hipertrójglicerydemia; (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, niezwykłe sny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty; (często) zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja, rozdęcie brzucha, wzdęcia; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność AspAT i/lub AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia; (rzadko) stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja); (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększona aktywność kinazy kreatynowej; (niezbyt często) rabdomioliza, osłabienie mięśni; (rzadko) rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań), miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz; (rzadko) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania; (bardzo często) astenia; (często) ból. Niewydolność nerek: ponieważ lek może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek. Po przerwaniu stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Interakcje z dydanozyną: nie zaleca się równoczesnego podawania fumaranu tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Lipidy, lipodystrofia i zaburzenia metaboliczne: stosowanie CART jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz nadmiar mleczanów. Stosowanie CART u pacjentów z HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku (bawoli kark). Zespół reaktywacji immunologicznej: u zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Kwasica mleczanowa i ciężkie powiększenie wątroby ze stłuszczeniem: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększająca się aktywność aminotransferaz. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad produktem leczniczym z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z niewydolnością nerek: ponieważ fumaran tenofowiru dizoproksylu może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem leczniczym. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: tylko u ograniczonej liczby pacjentów w badaniu GS-01-934 występowało równoczesne zakażenie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby.

W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Fumaran tenofowiru dizoproksylu w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) - monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

1 tabl. powl. zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 300 mg fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub 136 mg tenofowiru).