Produkt w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych. Swoista dla genotypu aktywność przeciwko WZW C (HCV).

Terapia produktem powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Zalecana dawka to 1 tabl. 400 mg, przyjmowana doustnie, raz/dobę z pożywieniem. Produkt należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w monoterapii. Należy zapoznać się również z ChPL produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem - szczegóły patrz ChPL. W przypadku stosowania w skojarzeniu z produktem dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od mc. (<75 kg = 1 000 mg i ≥75 kg = 1 200 mg) i podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych, z pożywieniem. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności. Modyfikacja dawki. Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem α i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym lekiem, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu α lub przerwać podawanie. Dodatkowe inf. dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i/lub przerwania podawania peginterferonu α, patrz ChPL peginterferonu α. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub przerwać podawanie, jeśli właściwe, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. Należy zmniejszyć dawkę rybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: stężenie hemoglobiny u osób bez choroby serca <10 g/dl; stężenie hemoglobiny u osób ze stabilną chorobą serca w wywiadzie - zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tyg. okresu leczenia. Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli: stężenie hemoglobiny u osób bez choroby serca <8,5 g/dl; stężenie hemoglobiny u osób ze stabilną chorobą serca w wywiadzie <12 g/dl pomimo 4 tyg. leczenia zmniejszoną dawką. Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg/dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg/dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000-1200 mg/dobę). Przerwanie podawania. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani odpowiedniej dawki produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) lub w krańcowym stadium niewydolności nerek (ang. ESRD) wymagających hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby. Czas podawania produktu u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Tabl. powl. jest przeznaczona do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabl. w całości. Tabl. powl. nie należy żuć ani kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabl. należy przyjmować z pożywieniem. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 2 h od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabl. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 h od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 h od jej podania. Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 h od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabl. jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 h, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Produkt nie jest zalecany do podawania w monoterapii i należy go przepisywać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy zapoznać się z ChPL przepisanych do równoczesnego stosowania produktów leczniczych. Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt stosowano w skojarzeniu z produktem Daklinza i jednocześnie podawano amiodaron z innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich. Mechanizmu działania nie ustalono. Jednoczesne stosowanie amiodaronu zostało ograniczone w toku klinicznej części opracowywania kombinacji sofosbuwiru i bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (ang. DAA). Przypadki te są potencjalnie zagrażające życiu, dlatego amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt + Daklinza wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, po rozpoczęciu stosowania produktu + Daklinza zaleca się dokładne kontrolowanie pacjentów. Pacjentów, u których zidentyfikowano duże ryzyko bradyarytmii, należy stale kontrolować przez 48 h w odpowiednich warunkach klinicznych. Ze względu na długi T_0,5 amiodaronu należy również odpowiednio kontrolować pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku m-cy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu w skojarzeniu z produktem Daklinza. Należy również powiadomić pacjentów przyjmujących produkt + Daklinza w skojarzeniu z amiodaronem i innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności pilnego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Produktu nie badano w badaniu III fazy u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6. Z tego powodu nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia w tej populacji. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem α i rybawiryną powyżej 12 tyg. i do 24 tyg.; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp inny niż IL28B CC). Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu u pacjentów z zakażenie HCV genotypu 5 i 6 są bardzo ograniczone. W badaniach III fazy nie badano schematów leczenia produktem niezawierających interferonu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6. Nie ustalono optymalnego schematu i czasu trwania leczenia. Takie schematy należy stosować tylko u pacjentów nietolerujących lub niekwalifikujących się do leczenia interferonem i wymagających niezwłocznie leczenia. Produkt należy podawać równocześnie z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o bezpośrednim działaniu, jeśli na podstawie dostępnych danych można uznać, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Brak jest danych wspierających równoczesne podawanie produktu i telaprewiru lub boceprewiru. Równoczesne podawanie nie jest zalecane. W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem α i rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po leczeniu zalecany w ChPL rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz ChPL rybawiryny. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny-P (P-gp) w jelitach (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina i fenytoina), mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu. Nie należy stosować takich produktów leczniczych z produktem. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub ESRD wymagającym hemodializy. Ponadto, odpowiednia dawka nie została ustalona. W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem α i rybawiryną, u pacjentów z Cr_Cl <50 ml/min należy zapoznać się również z ChPL rybawiryny. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HBV. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji. Produkt wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem α i rybawiryną zgłaszano zmęczenie i zaburzenia uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie.

Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym. Po podaniu doustnym produktu, sofosbuwir jest szybko wchłaniany i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia wątrobowemu i jelitowemu. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozpad proleku katalizowany przez enzymy, w tym karboksyloesterazę 1, i sekwencyjne etapy fosforylacji katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzą do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydowego - urydyny. Główny, nieaktywny, krążący we krwi metabolit GS-331007, który stanowi więcej niż 90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne, tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Macierzysty sofosbuwir stanowi ok. 4% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne. W badaniach klinicznych farmakologii monitorowano sofosbuwir i GS-331007 dla celów analizy farmakokinetycznej. Sofosbuwir jest substratem transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina i fenytoina) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu i tym samym nie należy ich stosować razem z produktem. Równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i/lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu, zatem produkt można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i/lub BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i tym samym nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. W wewnątrzkomórkowym aktywacyjnym szlaku metabolicznym sofosbuwiru pośredniczy szlak hydrolazy o zasadniczo małym powinowactwie i dużej wydajności i szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych jest mało prawdopodobny. Informacje o interakcjach produktu z potencjalnie równocześnie podawanymi produktami leczniczymi - szczegóły patrz ChPL. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina i fenytoina) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Z tego powodu sofosbuwiru nie należy podawać równocześnie ze znanymi induktorami P-gp.

W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem α i rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i/lub embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia zalecany w ChPL rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz ChPL rybawiryny. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów narażenia uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu w okresie ciąży. Jednak w przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z sofosbuwirem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również ChPL rybawiryny). Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną lub z peginterferonem α i rybawiryną najczęściej zgłaszane działania niepożądane były zgodne z oczekiwanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną i peginterferonem α, bez zwiększenia częstości występowania lub nasilenia oczekiwanych działań niepożądanych leku. Ocena działań niepożądanych jest oparta na danych zbiorczych z 5 badań klinicznych III fazy (z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej). Odsetek osób, które przerwały leczenie trwale z powodu działań niepożądanych, wynosił 1,4% w przypadku osób otrzymujących placebo, 0,5% w przypadku osób otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tyg., 0% w przypadku osób otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę przez 16 tyg., 11,1% w przypadku osób otrzymujących peginterferon α i rybawirynę przez 24 tyg. i 2,4% w przypadku osób otrzymujących sofosbuwir, peginterferon α i rybawirynę przez 12 tyg. Produkt badano głównie w skojarzeniu z rybawiryną, z peginterferonem α lub bez peginterferonu α. W tym kontekście nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u osób otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę lub sofosbuwir, rybawirynę i peginterferon α, były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność. Sofosbuwir i rybawiryna. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) zmniejszenie stężenia hemoglobiny; (często) niedokrwistość. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zaburzenia uwagi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, duszność wysiłkowa, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie, sucha skóra, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie, drażliwość; (często) gorączka, astenia. Sofosbuwir, rybawiryna, peginterferon α. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) zmniejszenie mc. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja, lęk, pobudzenie. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy; (często) migrena, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) duszność wysiłkowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty; (często) zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) łysienie, sucha skóra. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, ból mięśni; (często) ból pleców, skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka; (często) ból w klatce piersiowej, astenia. Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u osób z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV był podobny do profilu obserwowanego u osób tylko z zakażeniem samym HCV, leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy. Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u osób z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby był podobny do profilu obserwowanego u osób leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy. Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt stosowano w skojarzeniu z produktem Daklinza i jednocześnie podawano amiodaron i/lub inne leki zmniejszające częstość uderzeń serca.

Największą udokumentowaną dawką sofosbuwiru była pojedyncza dawka supraterapeutyczna 1200 mg sofosbuwiru, podana 59 zdrowym osobom. W tym badaniu nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takiej dawce, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej 400 mg sofosbuwiru. Działanie większych dawek jest nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit GS-331007 (53% współczynnik ekstrakcji). 4-godz. sesja hemodializy usuwała 18% podanej dawki.

Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. IC₅₀) w zakresie 0,7-2,6 µM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

1 tabl. powl. zawiera 400 mg sofosbuwiru.