Produkt leczniczy jest wskazany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych. Wpływ na określone genotypy HCV.

Leczenie produktem powinno być rozpoczęte i kontrolowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego WZW typu C. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 60 mg raz/dobę; należy ją przyjmować doustnie, niezależnie od posiłków. Produkt leczniczy musi być stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego należy zapoznać się z ChPL innych produktów stosowanych w danym schemacie leczenia. Zalecane schematy i czas trwania leczenia skojarzonego produktem leczniczym. Genotyp 1 lub 4, pacjenci bez marskości wątroby: lek + sofosbuwir: 12 tyg.; u wcześniej leczonych pacjentów, w tym inhibitorem proteazy NS3/4A, należy rozważyć przedłużenie leczenia do 24 tyg. Genotyp 1 lub 4, pacjenci z wyrównaną marskością wątroby: lek + sofosbuwir: 24 tyg.; u wcześniej nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i korzystnymi czynnikami prognostycznymi, takimi jak genotyp IL28B CC i/lub niska początkowa wartość wiremii, można rozważyć skrócenie leczenia do 12 tyg. U pacjentów z bardzo zaawansowaną chorobą wątroby lub innymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi, takimi jak doświadczenie z wcześniejszego leczenia, należy rozważyć dodanie rybawiryny. Genotyp 3, pacjenci z wyrównaną marskością wątroby i/lub wcześniej leczeni: lek + sofosbuwir + rybawiryna: 24 tyg. Dla schematu leczenia lek + sofosbuwir, dane dotyczące 12-tyg. czasu trwania leczenia są dostępne tylko dla wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych genotypem 1. Dla schematu lek + sofosbuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, dostępne są dane dla pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby (≥F3) bez marskości wątroby. Zalecane stosowanie produktu leczniczego lek + sofosbuwir w przypadku genotypu 4 oparte jest na ekstrapolacji z genotypu 1. Genotyp 4: lek + peginterferon α + rybawiryna: 24 tyg. stosowania produktu leczniczego w połączeniu z 24-48 tyg. stosowania peginterferonu α i rybawiryny. Jeśli u pacjenta wartość RNA HCV jest niewykrywalna zarówno w 4., jak i w 12. tyg. leczenia, wszystkie 3 składniki schematu leczenia należy stosować przez łączny okres 24 tyg. Jeśli pacjent osiągnie niewykrywalną wartość RNA HCV, lecz nie w obu tyg. 4. i 12., produkt leczniczy należy odstawić po 24 tyg., a peginterferon α i rybawirynę nadal stosować przez łącznie 48 tyg. W przypadku schematu obejmującego produkt leczniczy + peginterferon α + rybawirynę, dostępne są dane dla pacjentów wcześniej nieleczonych. Dawka rybawiryny w połączeniu z produktem leczniczym jest zależna od mc. (1000 lub 1200 mg u pacjentów o mc. odpowiednio <75 kg lub ≥75 kg). Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego w związku z wystąpieniem działań niepożądanych. Jeżeli z uwagi na działania niepożądane niezbędne jest przerwanie leczenia składnikami schematu, produktu leczniczego nie wolno podawać w monoterapii. Nie ma wytycznych dotyczących zaprzestania leczenia wirusologicznego, odnoszących się do skojarzonego stosowania produktu leczniczego z sofosbuwirem. Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia osiągnęli trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR); dlatego zaleca się zaprzestanie leczenia u tych pacjentów. Wartości progowe wiremii RNA HCV, od których należy zaprzestać leczenia (tj. wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia) przedstawiono poniżej. Wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia produktem w połączeniu z peginterferonem α i rybawiryną. Tydzień leczenia 4: >1000 j.m./ml - odstawić produkt leczniczy, peginterferon α i rybawirynę; tydzień leczenia 12: ≥25 j.m./ml - odstawić produkt leczniczy, peginterferon α i rybawirynę; tydzień leczenia 24: ≥25 j.m./ml - odstawić peginterferon α i rybawirynę (leczenie produktem kończy się w 24. tyg.). Silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4): dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć do 30 mg raz/dobę w wypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Umiarkowane induktory CYP3A4: dawkę produktu leczniczego należy zwiększyć do 90 mg raz/dobę w wypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Należy poinstruować pacjentów, aby w razie pominięcia dawki produktu leczniczego przyjęli dawkę jak najszybciej, jeżeli nie minęło 20 h od zaplanowanego terminu przyjęcia dawki. Jeżeli jednak pacjent przypomni sobie o nieprzyjęciu dawki po upływie 20 h od zaplanowanego terminu, należy pominąć tę dawkę i przyjąć kolejną w odpowiednim czasie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek dowolnego stopnia. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, punktacja 5-6), umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, punktacja 7-9) lub ciężkimi (klasa C wg skali Child-Pugh, punktacja ≥10) zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano produktu leczniczego u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Produkt leczniczy należy przyjmować doustnie, niezależnie od posiłków. Pacjentów należy poinstruować, aby połykali tabl. w całości. Tabl. powl. nie należy rozgryzać ani kruszyć ze względu na nieprzyjemny smak substancji czynnej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi silnie indukującymi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i transporter glikoproteiny P (P-gp), przez co mogącymi doprowadzić do zmniejszonej ekspozycji i obniżenia skuteczności produktu leczniczego. Do takich substancji czynnych należą m.in. fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, podawany ogólnoustrojowo deksametazon i preparaty ziołowe dziurawca (Hypericum perforatum).

Produktu leczniczego nie należy stosować w monoterapii. Produkt leczniczy należy stosować w połączeniu z innymi produktami leczniczymi wskazanymi do leczenia przewlekłego zakażenia HCV. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania połączenia produktu leczniczego i sofosbuwiru oceniano w 1 badaniu o ograniczonym rozmiarze, które nie obejmowało pacjentów z marskością wątroby. Trwają dalsze badania kliniczne tego połączenia. Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt stosowano w skojarzeniu z sofosbuwirem i jednocześnie podawano amiodaron z innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich. Mechanizmu działania nie ustalono. Jednoczesne stosowanie amiodaronu zostało ograniczone w toku klinicznej części opracowywania kombinacji sofosbuwiru i bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (ang. DAA). Przypadki te są potencjalnie zagrażające życiu, dlatego amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt i sofosbuwir wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, po rozpoczęciu stosowania produktu w skojarzeniu z sofosbuwirem zaleca się dokładne kontrolowanie pacjentów. Pacjentów, u których zidentyfikowano duże ryzyko bradyarytmii, należy stale kontrolować przez 48 h w odpowiednich warunkach klinicznych. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również odpowiednio kontrolować pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku m-cy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu w skojarzeniu z sofosbuwirem. Należy również powiadomić pacjentów przyjmujących produkt z sofosbuwirem w skojarzeniu z amiodaronem lub innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności pilnego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Ze względu na ograniczone doświadczenie ze stosowaniem sofosbuwiru w połączeniu z produktem leczniczym u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 i wyrównaną marskością wątroby, istnieją pewne wątpliwości dotyczące najbardziej właściwego sposobu stosowania produktu leczniczego (czas leczenia, rola rybawiryny) u tych pacjentów. Ze względu na ograniczenia występujące w głównym badaniu pozostaje wiele wątpliwości dotyczących najbardziej skutecznego sposobu stosowania produktu leczniczego w leczeniu zakażeń genotypami 2 i 3, a także tego, jak należy dostosować schematy leczenia w zależności od ważnych czynników mogących mieć wpływ na odpowiedź wirusologiczną. Choć leczenia takiego nie badano u pacjentów zakażonych genotypem 4, oczekuje się, że połączenie produktu leczniczego z sofosbuwirem będzie wykazywało podobną aktywność wobec genotypu 4, jaką zaobserwowano dla genotypu 1, na podstawie aktywności przeciwwirusowej in vitro oraz dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z peginterferonem i rybawiryną. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z HCV genotypu 5 oraz 6 i nie można przedstawić zaleceń dotyczących schematu leczenia w takich przypadkach. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Daklinza w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. Nie ustalono skuteczności stosowania produktu leczniczego, jako składnika schematu ponownego leczenia, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor NS5A. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować jeszcze przez 5 tyg. po zakończeniu leczenia produktem. W wypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z rybawiryną należy uwzględnić przeciwwskazania i ostrzeżenia dla tego produktu leczniczego. Wykazano istotne działania teratogenne i/lub embriotoksyczne u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę; z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność, by zapobiec zajściu w ciążę przez kobiety stosujące rybawirynę oraz partnerki mężczyzn stosujących ten lek (patrz ChPL dla rybawiryny). Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów w okresie przed przeszczepieniem, w okresie okołooperacyjnym w związku z przeszczepieniem lub po przeszczepieniu wątroby lub innych narządów. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HBV. Dane kliniczne dotyczące pacjentów ≥65 lat są ograniczone. W badaniach klinicznych oceniających produkt leczniczy w połączeniu z sofosbuwirem lub z peginterferonem α i rybawiryną nie obserwowano różnic pod względem odpowiedzi pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego może powodować zmiany stężenia innych produktów leczniczych, a inne produkty lecznicze mogą powodować zmiany stężenia daklataswiru. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania w tej populacji. Lek zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Podczas leczenia produktem w skojarzeniu z sofosbuwirem zgłaszano zawroty głowy, natomiast podczas leczenia produktem w skojarzeniu z peginterferonem α i rybawiryną zgłaszano zawroty głowy, zaburzenia uwagi, niewyraźne widzenie i zmniejszenie ostrości widzenia.

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu w połączeniu z produktami leczniczymi, które silnie indukują CYP3A4 i P-gp, np. z fenytoiną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenobarbitalem, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, podawanym ogólnoustrojowo deksametazonem oraz preparatami ziołowymi dziurawca (Hypericum perforatum), przez co mogącymi doprowadzić do zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy i obniżenia jego skuteczności. Daklataswir jest substratem CYP3A4 i P-gp. Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 i P-gp mogą zmniejszać stężenie daklataswiru w osoczu i jego działanie terapeutyczne. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp jest przeciwwskazane, a w razie jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i P-gp zaleca się dostosowanie dawki produktu leczniczego. Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie daklataswiru w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki produktu leczniczego w wypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Równoczesne podawanie leków, które hamują aktywność P-gp może mieć ograniczony wpływ na ekspozycję na daklataswir. Daklataswir jest inhibitorem P-gp, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1, transportera kationów organicznych (OCT)1 oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Podawanie produktu leczniczego może zwiększać narażenie układowe na produkty lecznicze będące substratami P-gp, OATP 1B1, OCT1, albo BCRP, co może prowadzić do zwiększenia lub przedłużenia ich działania terapeutycznego oraz nasilać działania niepożądane. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt leczniczy ma wąski zakres terapeutyczny. Daklataswir jest bardzo słabym induktorem CYP3A4 i powodował zmniejszenie o 13% ekspozycji na midazolam. Jednak, ponieważ wpływ ten jest ograniczony, nie jest konieczne dostosowanie dawek stosowanych równocześnie substratów CYP3A4. W celu uzyskania informacji dotyczących interakcji z lekami dla innych produktów leczniczych wchodzących w skład schematu należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę któregokolwiek z produktów leczniczych w razie jednoczesnego podawania daklataswiru z którymkolwiek z następujących leków: inhibitory PDE-5, produkty lecznicze z klasy inhibitorów konwertazy (np. enalapryl), produkty lecznicze z klasy antagonistów receptora angiotensyny II (np. losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, walsartan), dizopiramid, propafenon, flekainid, meksylityna, chinidyna lub leki zobojętniające kwas żołądkowy. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Szczegóły dotyczące interakcji - patrz ChPL.

Nie ma danych dotyczących stosowania daklataswiru u kobiet w ciąży. Badania daklataswiru na zwierzętach wykazały jego działanie embriotoksyczne i teratogenne. Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji należy stosować jeszcze przez 5 tyg. po zakończeniu leczenia produktem. Ponieważ produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami, należy uwzględnić przeciwwskazania i ostrzeżenia dla tych produktów leczniczych. W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zaleceń w ciąży oraz antykoncepcji należy zapoznać się z ChPL rybawiryny i peginterferonu α. Nie wiadomo, czy daklataswir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne i toksykologiczne pochodzące z badań u zwierząt wykazały obecność daklataswiru i jego metabolitów w mleku. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Matki należy poinformować, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. U szczurów nie stwierdzono wpływu na parzenie się ani na płodność.

Ogólny profil bezpieczeństwa daklataswiru opiera się na danych pochodzących od 798 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV, którzy otrzymywali produkt leczniczy raz/dobę albo w skojarzeniu z sofosbuwirem z lub bez rybawiryny (n=211), albo w skojarzeniu z peginterferonem α i rybawiryną (n=587, dane zbiorcze) w ramach ośmiu badań klinicznych. Lek w skojarzeniu z sofosbuwirem: najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmęczenie, ból głowy i nudności. Nie zgłaszano działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia. 2 pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych, które zostały uznane za niezwiązane z lekiem badanym. Lek w skojarzeniu z peginterferonem α i rybawiryną: najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmęczenie, ból głowy, świąd, bezsenność, objawy grypopodobne, suchość skóry, nudności, zmniejszenie apetytu, łysienie, wysypkę, osłabienie, drażliwość, bóle mięśni, niedokrwistość, gorączkę, kaszel, duszność, neutropenię, biegunkę i bóle stawów. Do najczęstszych działań niepożądanych o ciężkości co najmniej 3. stopnia (częstość 1% lub większa) należały: neutropenia, niedokrwistość i limfopenia. Profil bezpieczeństwa daklataswiru stosowanego w skojarzeniu z peginterferonem α i rybawiryną był podobny do obserwowanego w przypadku samego peginterferonu α i rybawiryny, w tym także u pacjentów z marskością. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość (90 (43%) z 211 pacjentów otrzymywało rybawirynę oprócz produktu leczniczego i sofosbuwiru; nie zgłaszano przypadków niedokrwistości w grupach badanych nieotrzymujących w badaniu rybawiryny). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia psychiatryczne: (często) depresja, niepokój, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, migrena. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność, duszność wysiłkowa, przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia układu pokarmowego: (bardzo często) nudności; (często) biegunka, bóle w nadbrzuszu, zaparcia, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, suchość w jamie ustnej, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, suchość skóry, łysienie, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) drażliwość. W badaniu klinicznym oceniającym produkt leczniczy stosowany w skojarzeniu z sofosbuwirem z lub bez rybawiryny, u jednego pacjenta wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny stopnia 3; pacjent ten należał do grupy otrzymującej rybawirynę. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów leczonych produktem, peginterferonem α i rybawiryną były podobne jak u pacjentów otrzymujących placebo, peginterferon i rybawirynę. Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt stosowano w skojarzeniu z sofosbuwirem i jednocześnie podawano amiodaron i/lub inne leki zmniejszające częstość uderzeń serca. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży <18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Dane dotyczące przypadkowego przedawkowania daklataswiru w badaniach klinicznych są ograniczone. W badaniach klinicznych fazy 1, u zdrowych osób, które otrzymywały dawkę do 100 mg raz/dobę przez okres do 14 dni lub w pojedynczych dawkach do 200 mg nie wystąpiły żadne nieoczekiwane działania niepożądane. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie daklataswiru. Leczenie przedawkowania daklataswiru polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na to, że daklataswir silnie wiąże się z białkami (99%) i ma masę cząsteczkową >500, jest mało prawdopodobne, aby dializa znacznie zmniejszała stężenie daklataswiru w osoczu.

1 tabl. powl. zawiera dichlorowodorek daklataswiru, co odpowiada 30 mg daklataswiru.