Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o mc. co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez żadnej znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverese transcriptase inhibitor, NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml.

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starszych, o mc. co najmniej 35 kg. Należy przyjmować 1 tabl. raz/dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i minęło więcej niż 12 h, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 h od przyjęcia produktu leczniczego u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 h od przyjęcia produktu leczniczego, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu leczniczego do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Niewydolność nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o mc. co najmniej 35 kg) z oszacowanym Cr_Cl ≥30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu leczniczego u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany Cr_Cl zmniejszy się poniżej 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl <15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu leczniczego u tych pacjentów, ale można go u nich stosować z zachowaniem ostrożności, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem. W dniach wykonywania hemodializy, produkt leczniczy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu leczniczego u pacjentów z oszacowanym Cr_Cl w zakresie od ≥15 ml/min do <30 ml/min lub <15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu nie zaleca się stosowania produkt leczniczy u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o mc. <35 kg. Dane nie są dostępne. Ciąża. W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu leczniczego), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej.

Produkt leczniczy należy przyjmować doust., raz/dobę, z pożywieniem. Tabl. powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Produktu leczniczego nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu leczniczego: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; ryfabutyna, ryfampicyna i ryfapentyna; omeprazol, ezomeprazol, dekslanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol i rabeprazol; deksametazon (w postaci doustnej i parenteralnej), z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą; dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Nie ma wystarczających danych dla uzasadnienia stosowania u pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia lekami z klasy NNRTI. Stosując produkt leczniczy należy kierować się wynikami testów oporności i/lub dany mi o wcześniejszej oporności. W zbiorczej analizie skuteczności z 2-ch badań klinicznych fazy III C209 (ECHO) i C215 (THRIVE) prowadzonych przez 96 tyg.i u dorosłych pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV - 1 >100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 2,4% w przypadku efawirenzu). Częstość przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną w 48 tyg. i 96. tyg. wyniosła odpowiednio 9,5% i 11,5%, natomiast w grupie leczonej emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + efawirenzem wyniosła odpowiednio 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej, wynikająca z analizy 48-96 tyg. między grupą z rylpiwiryną a grupą z efawirenzem nie była istotna statystycznie. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, u których terapia przeciwwirusowa zakończył a się niepowodzeniem, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się przeciwwirusowe leczenie rylpiwiryną, niż u pacjentów, u których do niepowodzenia doszło przy leczeniu efawirenzem. Wyniki dla młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) w badaniu C213 były na ogół zgodne z tymi danymi. Wyłącznie młodzież w przypadk u, której przewiduje się przestrzeganie zaleceń terapii przeciwretrowirusowej powinna być leczona rylpiwiryną, ponieważ suboptymalne przestrzeganie zaleceń może prowadzić do rozwoju oporności i braku możliwości zastosowania dalszych opcji terapeutycznych. Układ sercowo-naczyniowy, stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz/dobę i 300 mg raz/dobę) wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz/dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie podczas równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw HBV, ale jego skuteczność kliniczna przeciwko temu wirusowi nie jest jeszcze w pełni określona. Przerwanie stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może się wiązać z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka m-cy po zaprzestaniu leczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia mc. nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest najwyraźniej widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśniowe, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę te wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza stany neurologiczne. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przenoszeniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru. Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym. Lek nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Produktu leczniczego nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi: alafenamid tenofowiru, lamiwudynę, dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) lub dipiwoksyl adefowiru. Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu leczniczego zgłaszano przypadki zmęczenia, zawrotów głowy i senności. Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania jako pełny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie należy podawać go równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego nie podano informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i/lub równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Stąd produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny. Rylpiwiryna hamuje działanie glikoproteiny P (P-gp) w warunkach in vitro (stężenie hamujące 50% aktywności [IC50] wynosi 9,2 µM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Dodatkowo w klinicznym badaniu interakcji lekowych z alafenamidem tenofowiru, który jest bardziej wrażliwy na hamowanie P-gp w jelitach, rylpiwiryna nie wpływała na ekspozycję na alafenamid tenofowiru podczas równoczesnego podawania, co wskazuje, że rylpiwiryna nie jest inhibitorem P-gp w warunkach in vivo. Rylpiwiryna jest inhibitorem transportera MATE-2K w warunkach in vitro z IC₅₀ < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane. Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i białko oporności raka piersi (ang. BCRP). Produkty lecznicze, które wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu leczniczego i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp (np. z ketokonazolem, flukonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, cyklosporyną) będzie zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Nie wiadomo, czy równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększyłoby ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w warunkach in vitro. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 w warunkach in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. OATP) OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro. Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3. Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu leczniczego i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt leczniczy i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI. Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu leczniczego z inhibitorami pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt leczniczy i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI. Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymu CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Produkt leczniczy należy stosować z ostrożnością podczas równoczesnego podawania z produktem leczniczym o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) 1A1 w warunkach in vitro. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT w warunkach in vitro. Wymieniono interakcje zachodzące między produktem leczniczym lub jego składnikami a równocześnie podawanymi produktami leczniczymi - szczegóły patrz ChPL. Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych prowadzonych ze składnikami produktu leczniczego nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z następującymi produktami leczniczymi: buprenorfina, nalokson, norbuprenorfina i norgestymat i/lub etynyloestradiol.

Podczas stosowania produktu leczniczego należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu leczniczego lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Jednak dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i/lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję podczas stosowania emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryny przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono teratogenności podczas stosowania rylpiwiryny u szczurów i królików. Produkt leczniczy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu wszystkich składników produktu leczniczego na organizm noworodków i/lub dzieci, dlatego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny lub alafenamidu tenofowiru na płodność.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych HIV-1. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących emtrycytabinę+alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem+kobicystatem były nudności (10%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną+fumaranem dizoproksylu tenofowiru były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%). Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych ze wszystkich badań fazy II i III, w których 2396 pacjentów otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem+kobicystatem w postaci 1 tabl., na zbiorczych danych od 686 pacjentów uczestniczących w kontrolowanych badaniach TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 i dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy przyjmowali rylpiwirynę w dawce 25 mg raz/dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, oraz na danych dotyczących emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek krwi; (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zespół reaktywacji immunologicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo), zwiększone stężenie cholesterolu LDL; (często) zmniejszone łaknienie, zwiększone stężenie triglicerydów (na czczo). Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, pogorszenie nastroju. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) senność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zwiększona aktywność amylazy trzustkowej; (często) ból w jamie brzusznej, wymioty, zwiększona aktywność lipazy, dyskomfort w jamie brzusznej, uczucie suchości w jamie ustnej, wzdęcia, biegunka; (niezbyt często) niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT i/lub AlAT); (często) zwiększone stężenie bilirubiny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi, obrzęk naczynioruchowy, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie. Zbiorcze dane z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów wykazują też, że stężenie kreatyniny w surowicy zwiększyło się, a oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR) zmniejszał się w ciągu 96 tyg. leczenia rylpiwiryną. Większa część tego zwiększenia stężenia kreatyniny i zmniejszenia eGFR wystąpiła w ciągu 1-szych 4-rech tyg. leczenia. W ciągu 96 tyg. leczenia rylpiwiryną stwierdzono średnie zmiany wynoszące 0,1 mg/dl (zakres: od -0,3 mg/dl do 0,6 mg/dl) dla kreatyniny i -13,3 ml/min/1,73 m². (zakres: od -63,7 ml/min/1,73 m². do 40,1 ml/min/1,73 m² .) dla eGFR. U pacjentów, którzy rozpoczęli udział w tych badaniach, z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek, stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy podobne do występującego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zwiększone wartości nie odzwierciedlały zmiany w rzeczywistym współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR). W badaniach, które prowadzono u dotychczas nieleczonych pacjentów, w obu leczonych grupach w 96 tyg.odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była większa u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru niż u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę+fumaran dizoproksylu tenofowiru, przy czym w obu grupach leki te podawano wraz z elwitegrawirem+kobicystatem w postaci 1 tabl. (p < 0,001 dla różnicy między grupami terapeutycznymi w zakresie stężenia cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu LDL i HDL oraz triglicerydów na czczo). Mediana (zakres 1-3 kwartyla) zmiany od początku badania do 96. tyg. wobec stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL wyniosła 0,1 (-0,3; 0,7) u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę+alafenamid tenofowiru i 0,0 (-0,4; 0,5) u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę+fumaran dizoproksylu tenofowiru (p < 0,001 dla różnicy między grupami terapeutycznymi). W zbiorczych danych z badań III fazy C209 i C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów w grupie stosującej rylpiwirynę+emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru średnia zmiana od początku badania do 96 tyg. w stężeniu cholesterolu całkowitego (na czczo) wyniosła 2 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo): 4 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo): -1 mg/dl, a triglicerydów (na czczo): -14 mg/dl. W grupie stosującej efawirenz+emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru średnia zmiana od początku badania w stężeniu cholesterolu całkowitego (na czczo) wyniosła 26 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo): 11 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo): 14 mg/dl, a triglicerydów (na czczo): 6 mg/dl. Nie wykazano klinicznego znaczenia tych wyników. W zbiorczych danych z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów stwierdzono ogólną średnią zmianę od początku badania do 96. tyg. a w stosunku do wartości początkowej stężenia kortyzolu wynoszącą -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l w grupie stosującej rylpiwirynę i -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l w grupie stosującej efawirenz. W 96. tyg. średnia zmiana od wartości początkowej stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH była mniejsza w grupie stosującej rylpiwirynę (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niż w grupie stosującej efawirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). W grupie stosującej rylpiwirynę średnie wartości początkowego stężenia kortyzolu, jak i stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH mieściły się w zakresie normy w 96 tyg. Te zmiany nadnerczowych parametrów dotyczących bezpieczeństwa nie były istotne klinicznie. Nie wystąpiły żadne kliniczne objawy podmiotowe ani przedmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności nadnerczy lub gonad u osób dorosłych. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się mc. oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwałą ekspozycją na CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi były zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru, co obejmowało wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherzami, zapaleniem spojówek, obrzękiem naczynioruchowym, zwiększonymi wartościami testów czynności wątroby i/lub eozynofilią. Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym 50 dotychczas nieleczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12-18 lat otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki. W tym badaniu profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy młodzieży był podobny do profilu u osób dorosłych. Ocena bezpieczeństwa stosowania rylpiwiryny opiera się na danych z 48 tyg., pochodzących z otwartego badania z pojedynczą grupą terapeutyczną (TMC278-C213) prowadzonego u 36 pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12-18 lat i o mc. co najmniej 32 kg. Żaden pacjent nie przerwał stosowania rylpiwiryny z powodu działań niepożądanych. Nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami obserwowanymi u dorosłych. Większość działań niepożądanych miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Działaniami niepożądanymi (dowolnego stopnia) występującymi bardzo często były ból głowy, depresja, senność i nudności. Nie zgłoszono żadnych nieprawidłowych laboratoryjnych oznaczeń AspAT/AlAT 3 lub 4 stopnia ani niepożądanych działań związanych ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz 3 lub 4 stopnia. Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tyg. w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1, którzy albo nie byli dotychczas leczeni (n = 6), albo wykazywali zmniejszone miano wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego wyznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR_CG]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę+alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem+kobicystatem w postaci jednej tabl. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do profilu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci 1 tabl. oceniono u około 70 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy są aktualnie leczeni przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249). Na podstawie tych ograniczonych danych profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV wydaje się być podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1. U pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, którzy przyjmują rylpiwirynę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było większe niż u pacjentów przyjmujących rylpiwirynę, którzy nie byli równocześnie zakażeni tym wirusem. Farmakokinetyczna ekspozycja na rylpiwirynę u pacjentów z równoczesnym zakażeniem była porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez równoczesnego zakażenia.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia i w razie konieczności wprowadzić standardowe leczenie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta i monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstępu QT). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. Do 30% dawki emtrycytabiny można usunąć za pomocą hemodializy. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy przy współczynniku ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne znaczące usunięcie tej substancji czynnej za pomocą dializy. W celu ułatwienia usuwania niewchłoniętego chlorowodorku rylpiwiryny można również podać węgiel aktywny.

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. NRTI) oraz analogiem 2-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny kompetycyjnie hamuje odwrotną transkryptazę (ang. RT) HIV-1, powodując zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV.

1 tabl. powl. zawiera 200 mg emtrycytabiny, chlorowodorek rylpiwiryny, co odpowiada 25 mg rylpiwiryny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru.