Produkt leczniczy (tretynoina) w połączeniu z arsenu trójtlenkiem lub chemioterapią jest wskazany w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną, nawrotową lub oporną na chemioterapię ostrą białaczką promielocytową (ang. APL). Schematy leczenia. Skojarzenie tretynoiny z chemioterapią lub arsenu trójtlenkiem ma rozpoznaną skuteczność i prowadzi do bardzo wysokich współczynników remisji hematologicznych u pacjentów z potwierdzoną badaniami genetycznymi ostrą białaczką promielocytową, tj. pacjentów, których komórki blastyczne zawierają translokację t(15;17) potwierdzoną przez kariotypowanie lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (ang. FISH); lub gen fuzyjny PML/RARa (gen białaczki promielocytowej, ang. promyelocytic leukaemia gene oraz gen dla receptora kwasu retinowego α, ang. retinoic acid receptor alpha) oznaczony metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. PCR). Potwierdzenie metodami badań genetycznych jest wymagane. Leczenie w połączeniu z arsenu trójtlenkiem wykazało skuteczność u pacjentów z nowo rozpoznaną białaczką promielocytową z grupy o niskim lub pośrednim ryzyku. Z uwagi na to, że w ostrej białaczce promielocytowej występuje wysokie ryzyko zgonów z powodu krwotoków, zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, leczenie tretynoiną należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe już w przypadku podejrzenia choroby na podstawie morfologii. W celu wyboru schematu leczenia należy rozważyć ryzyko wystąpienia nawrotu choroby, na co wskazuje, badana przed rozpoczęciem leczenia, liczba leukocytów (ang. WBC) i liczba płytek krwi czyli kryteria stratyfikacyjne grup ryzyka (ang. Sanz score): wysokie ryzyko (WBC >10x10⁹/L), pośrednie ryzyko (WBC ≤10x10⁹/L, płytki krwi ≤40x10⁹/L), niskie ryzyko (WBC ≤10x10⁹/L, płytki krwi >40x10⁹/L).

We wszystkich fazach leczenia, zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 45 mg/m² pc., w 2 równo podzielonych dawkach, przyjmowanych doustnie u dorosłych i pacjentów w wieku podeszłym, tj. średnio 8 kaps./dobę w przypadku dawki dla dorosłych (1 kaps. zawiera 10 mg tretynoiny). Dzieci i młodzież. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży stosuje się taki sam schemat leczenia jak u dorosłych. Nie została jeszcze określona optymalna dawka tretynoiny dla dzieci i młodzieży. W celu zredukowania toksyczności związanej z tretynoiną, dawka dobowa stosowana u dzieci i młodzieży może być zmniejszona do 25 mg/m² pc. Zmniejszenie dawki powinno być rozważone szczególnie u dzieci i młodzieży z objawami toksyczności, takimi jak bóle głowy niereagujące na leczenie. Grupa wysokiego ryzyka. Dla pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby zgodnie z kryteriami stratyfikacyjnymi grup ryzyka zaleca się skojarzone stosowanie tretynoiny, arsenu trójtlenku i chemioterapii (antracyklina) w leczeniu indukującym, a następnie w leczeniu konsolidującym tretynoinę z arsenu trójtlenkiem. Pacjenci z hiperleukocytozą. Pacjenci z hiperleukocytozą mogą otrzymać dodatkową chemioterapię w chwili rozpoczęcia leczenia indukcyjnego. Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek. Z uwagi na ograniczoną liczbę danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby i/lub nerek, w celu zachowania ostrożności należy zmniejszyć tym pacjentom dawkę dobową do 25 mg/m² pc. Opóźnienie, modyfikacja i ponowienie dawkowania. W przypadku wystąpienie zespołu różnicowania o ciężkim nasileniu należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia tretynoiną. Leczenie tretynoiną może wymagać wstrzymania w początkowym okresie zespołu ostrych objawów, ale może zostać wznowione, gdy objawy ustąpią. Jeśli wystąpi nadciśnienie śródczaszkowe lub guz rzekomy mózgu zaleca się zmniejszenie dawki tretynoiny.

Kaps. należy połykać w całości, popijając wodą. Kaps. nie należy żuć. Zalecane jest przyjmowanie kaps. podczas posiłku lub wkrótce po nim.

Lek jest przeciwwskazany, jeśli: u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na tretynoinę, retynoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, pacjent przyjmuje tetracykliny, pacjent przyjmuje witaminę A, u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne.

Tretynoinę należy podawać pacjentom z ostrą białaczką promielocytową wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych. Leczenie wspomagające u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (na przykład zapobieganie krwawieniom i wczesne leczenie zakażeń) powinno być kontynuowane podczas leczenia tretynoiną. Należy prowadzić częstą kontrolę profilu hematologicznego, układu krzepnięcia, badań czynnościowych wątroby oraz stężenia cholesterolu i triglicerydów. W badaniach klinicznych często obserwowano hiperleukocytozę (w 75% przypadków), czasami związaną z „zespołem kwasu retinowego”. Zespół kwasu retinowego był opisywany u wielu pacjentów z ostrą białaczką promielocytową leczonych tretynoiną (do 25% w niektórych ośrodkach). Zespół kwasu retinowego charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami w płucach, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, niedociśnieniem, obrzękiem, zwiększeniem mc. niewydolnością wątroby, nerek i niewydolnością wielonarządową. Zespół kwasu retinowego często wiąże się z hiperleukocytozą i może prowadzić do zgonu. Częstość występowania zespołu kwasu retinowego zmniejsza się, jeżeli do schematu leczenia tretynoiną zostanie dołączona pełna dawka chemioterapii w zależności od liczby krwinek białych. Jeżeli u pacjenta występują jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe związane z tym zespołem, należy niezwłocznie zastosować leczenie deksametazonem (10 mg co 12 h maks. przez 3 dni lub do momentu ustąpienia objawów). W przypadku zespołu kwasu retinowego o nasileniu umiarkowanym lub znacznym należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia produktem. Produkt może wywoływać objawy idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego, które powinny być leczone według standardowych metod praktyki klinicznej. U pacjentów, u których nie uzyskuje się odpowiedzi na takie leczenie należy rozważyć tymczasowe odstawienie produktu. W przypadku zespołu Sweeta lub ostrego neutrofilowego zapalenia skóry z gorączką, odnotowano zdecydowaną poprawę po leczeniu kortykosteroidami. W pierwszym miesiącu leczenia istnieje ryzyko zakrzepów (zarówno żylnych, jak i tętniczych), które mogą dotyczyć każdego układu narządów wewnętrznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem w połączeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina. Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkalcemii. Produkty antykoncepcyjne zawierające progesteron w bardzo małych dawkach („minipigułki”) są nieodpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną. Produkt leczniczy zawiera olej sojowy. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję. Produkt leczniczy zawiera sorbitol. Nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie jeśli u pacjentów występują zawroty lub silne bóle głowy.

Tetracykliny: leczenie skojarzone z zastosowaniem retynoidów może spowodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Ponieważ tetracykliny również mogą zwiększać ciśnienie śródczaszkowe, pacjentów nie wolno leczyć równocześnie tretynoiną i tetracyklinami. Witamina A: Podobnie jak w przypadku innych retynoidów, tretynoiny nie wolno podawać w skojarzeniu z witaminą A z uwagi na możliwość zaostrzenia objawów hiperwitaminozy A. Wpływ pożywienia na biodostępność tretynoiny nie został ustalony. Ponieważ wiadomo, że biodostępność retynoidów jako grupy zwiększa się, jeśli przyjmowane są z pokarmem, zaleca się podawanie tretynoiny podczas posiłku lub wkrótce po jego spożyciu. Ponieważ tretynoina jest metabolizowana w wątrobie przez układ cytochromu P450, istnieje możliwość zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki, które pobudzają lub hamują ten układ enzymatyczny. Leki, które na ogół pobudzają aktywność enzymów wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to m.in. ryfampicyna, glikokortykoidy, fenobarbital i pentobarbital. Leki, które zazwyczaj hamują aktywność enzymów wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna, werapamil, diltiazem i cyklosporyna. Brak danych świadczących o zwiększeniu lub zmniejszeniu skuteczności lub toksyczności tretynoiny wynikających z równoczesnego stosowania tych leków. Przypadki powikłań zakrzepowych prowadzących do zgonu były rzadko opisywane u pacjentów leczonych równocześnie kwasem all-transretinowym i lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina (patrz punkt 4.4). Dlatego, w przypadku stosowania kwasu all-transretinowego w połączeniu z tymi lekami należy zachować ostrożność. Brak danych dotyczących możliwych interakcji farmakokinetycznych między tretynoiną a daunorubicyną lub AraC.

Każda z uwag wymienionych poniżej powinna być rozpatrywana po uwzględnieniu stopnia nasilenia choroby i konieczności pilnego leczenia. Produkt leczniczy zawiera retynoid podobny do witaminy A. Dlatego produkt nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę. Tretynoina stosowana w okresie ciąży wywołuje poważne wady rozwojowe. Stosowanie tretynoiny jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę podczas leczenia lub w ciągu miesiąca od jego zakończenia. Wyjątkiem jest sytuacja, kiedy z powodu nasilenia choroby i konieczności pilnego leczenia, korzyści wynikające z leczenia tretynoiną są większe niż ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. W przypadku narażenia na tretynoinę w okresie płodowym (jeżeli podczas leczenia okaże się, że pacjentka jest w ciąży), ryzyko urodzenia dziecka z wadami rozwojowymi jest bardzo duże, niezależnie od zastosowanej dawki lub czasu trwania leczenia. U kobiet w wieku rozrodczym leczenie tretynoiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy spełnione są następujące warunki. Pacjentka została poinformowana przez lekarza prowadzącego o zagrożeniach wynikających z zajścia w ciążę podczas leczenia tretynoiną lub w ciągu m-ca od jego zakończenia. Pacjentka zgadza się przestrzegać wymaganych sposobów skutecznego zapobiegania ciąży, czyli stosować skuteczne metody antykoncepcji w sposób nieprzerwany podczas całego okresu leczenia tretynoiną i przez 1 m-c po jego zakończeniu. Testy ciążowe muszą być wykonywane w odstępach comiesięcznych przez cały okres leczenia. Jeżeli mimo tych środków ostrożności pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia tretynoiną lub w okresie do 1 m-ca po jego zakończeniu, istnieje duże ryzyko wystąpienia ciężkich wad rozwojowych u płodu, zwłaszcza gdy tretynoina była podawana w I trymestrze ciąży. W przypadku rozpoczęcia leczenia tretynoiną należy przerwać karmienie piersią.

U pacjentów otrzymujących zalecane dawki dobowe tretynoiny, najczęściej występujące działania niepożądane odpowiadają objawom przedmiotowym i podmiotowym hiperwitaminozy A (podobnie jak w przypadku innych retynoidów). Zespół kwasu retinowego był opisywany u wielu chorych na ostrą białaczkę promielocytową leczonych tretynoiną (do 25% w niektórych ośrodkach). Zespół kwasu retinowego charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami w płucach, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, niedociśnieniem, obrzękiem, zwiększeniem mc. niewydolnością wątroby, nerek i niewydolnością wielonarządową. Zespół kwasu retinowego często wiąże się z hiperleukocytozą i może prowadzić do zgonu. Zapobieganie wystąpieniu zespołu kwasu retinowego i jego leczenie. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (nieznana) martwicze zapalenie powięzi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) trombocytemia, bazofilia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (nieznana) hiperkalcemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) stan splątania, lęk, depresja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe, zawroty głowy, parestezje; (nieznana) incydent naczyniowo-mózgowy. Zaburzenia oka: (bardzo często) zaburzenia widzenia, zaburzenia spojówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (bardzo często) osłabienie słuchu. Zaburzenia serca: (bardzo często) zaburzenia rytmu serca; (nieznana) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nagłe zaczerwienienie skóry twarzy; (nieznana) zakrzepica, zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) niewydolność oddechowa, suchość błony śluzowej nosa, astma. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) suchość w ustach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie trzustki, zapalenie czerwieni wargowej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) rumień, wysypka, świąd, łysienie, nadmierna potliwość; (nieznana) rumień guzowaty, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból kości; (nieznana) zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) zawał nerki. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) owrzodzenie narządów płciowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz; (nieznana) zwiększenie stężenia histaminy we krwi. Decyzja o przerwaniu lub kontynuacji leczenia powinna być podejmowana w oparciu o ocenę korzyści wynikających z leczenia w stosunku do stopnia nasilenia działań niepożądanych. Dzieci i młodzież. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tretynoiny u dzieci są ograniczone. Istnieje kilka doniesień dotyczących zwiększonej toksyczności u dzieci leczonych tretynoiną, zwłaszcza w postaci rzekomego guza mózgu.

W razie przedawkowania kwasu all-trans retinowego mogą wystąpić odwracalne objawy hiperwitaminozy A (bóle głowy, nudności, wymioty, objawy śluzówkowo-skórne). Zalecana dawka w ostrej białaczce promielocytowej wynosi jedną czwartą maksymalnej dawki tolerowanej u pacjentów z guzami litymi i jest mniejsza niż maksymalna dawka tolerowana u dzieci. Brak swoistego sposobu leczenia w przypadku przedawkowania, ważne jest jednak, aby pacjent był leczony na specjalistycznym oddziale hematologicznym.

Tretynoiną jest naturalnym metabolitem retinolu i należy do grupy retynoidów, w skład której wchodzą naturalne i syntetyczne analogi retinolu. W badaniach tretynoiny in vitro wykazano indukcję różnicowania i hamowanie proliferacji komórek w transformowanych liniach komórkowych układu krwiotwórczego, w tym również w liniach komórkowych ludzkiej białaczki szpikowej. Połączenie tretynoiny z chemioterapią wydłuża czas przeżycia i zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z samą chemioterapią. Mechanizm działania w ostrej białaczce promielocytowej nie jest znany, ale może wynikać z modyfikacji wiązania tretynoiny z jądrowym receptorem kwasu retinowego (ang. RAR), jako że receptor RAR alfa ulega modyfikacji pod wpływem fuzji z białkiem o nazwie PML.

1 kaps. zawiera 10 mg tretynoiny (kwasu all-trans retinowego).