Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień w nabytym niedoborze czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, takich jak niedobór wywołany stosowaniem leków z grupy antagonistów wit. K oraz w przypadku przedawkowania antagonistów wit. K, kiedy wymagane jest szybkie wyrównanie niedoborów. Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od wit. K, kiedy zastosowanie preparatu oczyszczonego, swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe.

Poniżej podano tylko ogólne zasady dawkowania. Leczenie powinno być rozpoczęte pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Dawka i czas leczenia substytucyjnego zależy od wskazania do leczenia, stopnia zaawansowania choroby, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Wielkość dawki oraz częstość jej podawania powinny być obliczone dla każdego pacjenta indywidualnie. Odstępy między dawkami powinny być dostosowane do wartości T_0,5 poszczególnych czynników krzepnięcia należących do zespołu protrombiny. Dawkę indywidualną określa się w oparciu o regularne oznaczanie aktywności w osoczu poszczególnych czynników krzepnięcia lub na podstawie wyników badań laboratoryjnych ogólnie określających działanie zespołu protrombiny (INR, wskaźnik Quicka) oraz poprzez ciągłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku większych interwencji chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez wykonywanie badań układu krzepnięcia (oznaczanie aktywności poszczególnych czynników krzepnięcia i/lub badań określających ogólnie aktywność czynników krzepnięcia zespołu protrombiny). Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna krwawień podczas leczenia antagonistami wit. K. Dawka produktu zależy od wartości wskaźnika INR oznaczonego przed rozpoczęciem leczenia oraz od wartości wskaźnika INR, którą pacjent ma uzyskać. Wskaźnik INR przed leczeniem powinien być mierzony w najkrótszym możliwym czasie przed podaniem leku, aby umożliwić obliczenie odpowiedniej dawki produktu leczniczego. Przybliżone dawki (ml/kg mc. rekonstytuowanego produktu oraz j.m. czynnika IX/kg mc.) tak, aby uzyskać normalizację wskaźnika INR (np. INR ≤1,3) przy podanych różnych wyjściowych wartościach wskaźnika INR - patrz ChPL. Dawkowanie jest ustalane w oparciu o mc., gdy nie przekracza ona 100 kg. W przypadku pacjentów o mc. powyżej 100 kg maks. pojedyncza dawka (j.m. czynnika IX) nie powinna przekraczać 2500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 2,0-3,9; 3500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 4,0-6,0 oraz 5000 j.m. dla wartości wskaźnika INR >6.0. Normalizacja zaburzeń hemostazy spowodowanych stosowaniem antagonistów wit. K jest zwykle osiągana w ciągu ok. 30 min. po wstrzyk. Równoczesne podawanie wit. K powinno być rozważone u pacjentów otrzymujących lek w celu pilnego odwrócenia działania antagonistów wit. K, gdyż zazwyczaj efekt działania wit. K jest osiągany po 4-6 h. Powtarzane dawkowanie u pacjentów wymagających pilnego odwrócenia działania antagonistów wit. K nie jest wsparte badaniami klinicznymi i związku z tym nie jest zalecane. Zalecenia te podano w oparciu o badania kliniczne na ograniczonej liczbie osobników. Konieczne jest monitorowanie wartości wskaźnika INR podczas leczenia ponieważ skuteczność i czas działania mogą się różnić u poszczególnych pacjentów. Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna u pacjentów we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od wit. K, kiedy zastosowanie preparatu swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe. Wyliczenie wymaganej dawki koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny zostało ustalone w oparciu o badania kliniczne: 1 j.m. czynnika IX/kg mc. powoduje spodziewany wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,3% (0,013 j.m./ml) w stosunku do normy, 1 j.m. czynnika VII/kg mc. powoduje wzrost aktywności czynnika VII w osoczu o 1,7% w stosunku do normy (0,017 j.m./ml), 1 j.m. czynnika II/kg mc. zwiększa aktywność czynnika II w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml), 1 j.m. czynnika X/kg mc. zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml). Dawka poszczególnego czynnika krzepnięcia wyrażana jest w j.m, zgodnych z obowiązującym standardem dla każdego czynnika krzepnięcia zatwierdzonym przez WHO. Aktywność czynnika krzepnięcia w osoczu jest wyrażana procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w j.m. (zgodnie z międzynarodowym standardem dla konkretnego czynnika krzepnięcia w osoczu). 1 j.m. aktywności czynnika krzepnięcia jest równa aktywności tego czynnika zawartego w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Np., obliczenie wymaganej dawki czynnika X opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 j.m. czynnika X/kg mc. zwiększa aktywność osoczowego czynnika X o 0,019 j.m./ml. Wymagane dawkowanie obliczane jest przy użyciu następującego wzoru: wymagana liczba jednostek = mc. [kg] x pożądany wzrost aktywności czynnika X [j.m./ml] x 53 gdzie 53 (ml/kg) jest odwrotnością szacowanej wartości odzysku. Należy zauważyć, że obliczenia te są oparte na danych dotyczących pacjentów otrzymujących antagonistów wit. K. Obliczenia oparte na danych dotyczących zdrowych osób dostarczyłyby niższej wartości wymaganej dawki. Jeśli indywidualna wartość odzysku jest znana powinna być używana do obliczeń. Dane dotyczące produktu są dostępne na podstawie badań klinicznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach (N=15), w odwróceniu działania antagonistów wit. K w leczeniu ostrych dużych krwawień lub profilaktyki krwawień okołooperacyjnych (N=98, N=43). Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie została do tej pory ustalona w kontrolowanych badaniach klinicznych. Osoby starsze. Dawkowanie i sposób podawania u ludzi starszych (>65 rż.) są zgodne z ogólnymi zaleceniami.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL. Roztw. po rekonstytucji należy podać dożylnie (nie szybciej niż 8 ml/min.). Roztw. powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą. W przypadku rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego produkty zawierające kompleks protrombiny można stosować dopiero po zakończeniu fazy nadkrzepliwości. Znane są incydenty małopłytkowości indukowanej heparyną.

Wskazana jest konsultacja z lekarzem specjalizującym się w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od wit. K (np. wywołanych leczeniem antagonistami wit. K) lek powinien być użyty w przypadku, kiedy konieczne jest szybkie wyrównanie niedoborów czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, takich jak duże krwawienia lub pilny zabieg operacyjny. W innych przypadkach zredukowanie dawki leków antagonistów wit. K i/lub podanie wit. K jest wystarczające. U pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów wit. K może występować stan nadkrzepliwości, podanie ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny może ten stan zaostrzyć. U pacjentów z wrodzonym niedoborem któregokolwiek czynnika krzepnięcia z grupy zależnych od wit. K, swoisty czynnik krzepnięcia powinien być zastosowany, o ile jest dostępny. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub typu anafilaktycznego, podawanie produktu powinno być natychmiast przerwane (zaprzestanie wstrzyk.) i powinno być rozpoczęte odpowiednie leczenie. Działania lecznicze zależą od rodzaju i stopnia ciężkości działania niepożądanego. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych dotyczących leczenia wstrząsu. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zarówno u pacjentów z nabytymi jak i wrodzonymi niedoborami, leczonymi ludzkimi czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny szczególnie powtarzanymi dawkami. Ryzyko to może być większe u chorych leczonych w izolowanym niedoborze czynnika VII, podczas gdy pozostałe zależne od wit. K czynniki krzepnięcia, z dłuższymi T₀₅, mogą skumulować się do poziomu wyższego niż normalny. Pacjenci podczas leczenia ludzkimi czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny powinni być pod wnikliwą obserwacją w kierunku wystąpienia objawów rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub zakrzepicy. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy zachować ostrożność, gdy lek jest stosowany u pacjentów z chorobą wieńcową lub zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u pacjentów z chorobami wątroby, w postępowaniu przed i pooperacyjnym, u noworodków oraz u pacjentów z podwyższonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub równoczesny niedobór inhibitora. W każdej z tych sytuacji należy rozważyć korzyści płynące z terapii lekiem wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań. U pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym może zachodzić konieczność uzupełnienia czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny, jednak preparat czynników krzepnięcia można zastosować dopiero po zakończeniu fazy nadkrzepliwości (np. poprzez leczenie choroby podstawowej, trwałej normalizacji poziomu antytrombiny III). Odwracanie działania antagonistów wit. K naraża pacjentów na ryzyko zatorowo-zakrzepowe wynikające z choroby zasadniczej. Powrót do leczenia przeciwzakrzepowego powinien być dokładnie rozważony w możliwie najkrótszym czasie. Wśród działań niepożądanych może wystąpić zależna od heparyny małopłytkowość typu II (HIT Typ II), ze zmniejszeniem liczby płytek poniżej 50% wartości wyjściowej i/lub wystąpieniem nowych lub niewyjaśnionych powikłań zatorowo-zakrzepowych podczas terapii heparyną. Początek typowo po 4-14 dniach od podania heparyny, choć może pojawić się w ciągu 10 h u pacjentów niedawno leczonych heparyną (do 100 dni wstecz). Zespół nefrotyczny został odnotowany w pojedynczych przypadkach po próbie indukcji immunotolerancji u pacjentów z hemofilią typu B, inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu w przypadku krwawień okołoporodowych z powodu niedoboru wit. K u noworodków. Lek zawiera do 343 mg sodu (ok. 15 mmol) w 100 ml. Ilość tę należy uwzględnić w przypadku pacjentów będących na kontrolowanej diecie sodowej. Do standardowych metod zapobiegania zakażeniom związanym z użyciem produktów przygotowanych na bazie krwi lub osocza ludzkiego należą selekcja dawców, skriningowe badanie dawców poszczególnych donacji oraz puli zbiorczej osocza na obecność swoistych markerów zakażeń oraz wdrażanie w procesie wytwarzania skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tych zabezpieczeń stosowanie preparatów przygotowanych na bazie krwi lub osocza ludzkiego nie wyklucza całkowicie możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych wirusów i innych patogenów. Metody uważane za skuteczne dotyczą wirusów otoczkowych takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz bezotoczkowego wirusa wirusowego zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19. Zaleca się rozważenie zastosowania odpowiedniego szczepienia (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B), jeżeli pacjent regularnie/wielokrotnie przyjmuje produkty kompleksu protrombiny otrzymywane z ludzkiego osocza. Zdecydowanie zaleca się przy każdym podaniu produktu odnotowanie w dokumentacji medycznej nazwy i numeru serii produktu w celu umożliwienia powiązania numeru serii produktu z pacjentem. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Czynniki krzepnięcia zespołu protrombiny neutralizują efekt leczenia antagonistami wit. K, nie są natomiast znane interakcje z innymi produktami leczniczymi. W przypadku oznaczania testów krzepnięcia wrażliwych na obecność heparyny, u pacjentów otrzymujących wysokie dawki czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, w otrzymanych wynikach testów należy uwzględnić dawkę heparyny zawartą w produkcie.

Bezpieczeństwo stosowania ludzkiego kompleksu protrombiny podczas ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone. Dotychczasowe wyniki badań na zwierzętach są niewystarczające do oceny wpływu stosowania preparatu na rozrodczość, rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około i poporodowy. Dlatego też, u kobiet w okresie ciąży lub karmienia piersią ludzki kompleks protrombiny należy stosować tylko w uzasadnionych przypadkach. Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Reakcje alergiczne lub typu anafilaktycznego były obserwowane niezbyt często, z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi, włącznie. Terapia zastępcza może prowadzić do wytworzenia krążących przeciwciał hamujących jeden lub kilka czynników kompleksu ludzkiej protrombiny. Efektem pojawienia się tych inhibitorów jest słaba odpowiedź na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii w celu uzyskania zaleceń dotyczących postępowania. Reakcje anafilaktyczne były obserwowane u pacjentów z przeciwciałami przeciw czynnikom zawartym w produkcie. Często obserwowano podwyższenie temp. ciała. Istnieje ryzyko rozwinięcia się epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny. Zaburzenia układu naczyniowego i inne SOC: (często) zaburzenia zakrzepowo-zatorowe. Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: (nieznana) zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość lub reakcje alergiczne; (nieznana) reakcje anafilaktyczne z wstrząsem włącznie, rozwój przeciwciał. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku: (często) wzrost temp. ciała. Brak danych dotyczących stosowania produktu u dzieci i młodzieży.

W celu uniknięcia przedawkowania wskazana jest regularna kontrola czynników krzepnięcia. Podawanie dużych dawek koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (przedawkowanie) może być powikłane zawałem mięśnia sercowego, rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym, zakrzepicą żylną oraz z zatorem tętnicy płucnej. W przypadku przedawkowania ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego znacznie się zwiększa u pacjentów o podwyższonym ryzyku takich powikłań.

Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie z udziałem wit. K, są powszechnie nazywane czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny. Poza czynnikami krzepnięcia produkt zawiera inhibitory zależnych od wit. K czynników krzepnięcia białko C i białko S. Czynnik VII jest zymogenem aktywnej proteazy serynowej czynnika VIIa, który doprowadza do aktywacji zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia. Kompleks tromboplastyna tkankowa – czynnik VIIa aktywuje czynniki krzepnięcia IX i X, czego efektem jest powstanie czynników IXa i Xa. W wyniku dalszej aktywacji kaskady krzepnięcia protrombina (czynnik II) przechodzi w formę aktywną i przekształcana jest w trombinę. Poprzez działanie trombiny, fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę, co doprowadza do uformowania się skrzepu. Prawidłowe wytwarzanie trombiny jest także niezwykle ważne dla prawidłowej funkcji płytek w hemostazie pierwotnej.

1 fiol. zawiera 400-960 j.m. ludzkiego II czynnika krzepnięcia krwi, 200-500 j.m. ludzkiego VII czynnika krzepnięcia krwi, 400-620 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, 440-1200 j.m. ludzkiego X czynnik krzepnięcia krwi, 300-900 j.m. białka C, 240-760 j.m. białka S.