Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u dorosłych oraz młodzieży w wieku powyżej 12 lat.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem z zakresu endokrynologii lub chorób wewnętrznych i dysponujących odpowiednimi środkami do monitorowania odpowiedzi biochemicznej, ponieważ w celu zaspokojenia potrzeb medycznych pacjentów konieczne jest dostosowanie dawki na podstawie normalizacji stężeń kortyzolu. Rozpoczynanie leczenia. Zalecana dawka podczas rozpoczynania leczenia u osób dorosłych i młodzieży to 400-600 mg/dobę przyjmowane doustnie w dwóch lub trzech podzielonych dawkach. Dawkę tę można szybko zwiększyć do 800-1200 mg/dobę, podawanych w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Podczas rozpoczynania leczenia należy co kilka dni i/lub tyg. kontrolować stężenie wolnego kortyzolu w 24 h (dobowej) zbiórce moczu. Dostosowanie dawkowania. Dawkę dobową produktu leczniczego należy okresowo dostosowywać na podstawie indywidualnej oceny w celu normalizacji stężeń wolnego kortyzolu w moczu i/lub kortyzolu w osoczu. Jeśli stężenia wolnego kortyzolu w moczu i/lub kortyzolu w osoczu są większe niż stężenia z zakresu wartości prawidłowych, można rozważyć zwiększanie dawki o 200 mg/dobę co 7-28 dni tak długo, jak pacjent będzie tolerował taką dawkę. W celu przywrócenia prawidłowych stężeń kortyzolu konieczne może być zastosowanie dawki podtrzymującej od 400 mg/dobę do maks. 1200 mg/dobę, podawanej doustnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych. W większości publikacji dawka podtrzymująca wynosiła 600-800 mg/dobę. Po ustaleniu skutecznej dawki produktu leczniczego, monitorowanie stężenia wolnego kortyzolu w moczu i/lub kortyzolu w osoczu można prowadzić co 3-6 m-cy. W przypadku wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy, w zależności od ciężkości tego zdarzenia, dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg/dobę lub tymczasowo przerwać leczenie i/lub zastosować terapię kortykosteroidami, aż do ustąpienia niedoczynności kory nadnerczy. Następnie można wznowić leczenie produktem leczniczym w mniejszej dawce. Leczenie produktem leczniczym można przerwać gwałtownie, bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki, jeśli jest to konieczne ze względu na zmianę strategii leczenia (np. z powodu zabiegu chirurgicznego). Monitorowanie czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy obowiązkowo: określić aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, gamma-glutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny; poinformować pacjentów o ryzyku hepatotoksyczności, w tym o konieczności przerwania leczenia i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia złego samopoczucia lub objawów, takich jak jadłowstręt, nudności, wymioty, zmęczenie, żółtaczka, ból w jamie brzusznej oraz ciemne zabarwienie moczu. W takiej sytuacji należy natychmiast przerwać leczenie i wykonać badania czynnościowe wątroby. Ze względu na stwierdzone hepatotoksyczne działanie ketokonazolu, leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia jest większa niż 2-krotne wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych. W trakcie leczenia: należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną; należy dokonywać pomiaru aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, gammaglutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej) oraz stężenia bilirubiny w krótkich odstępach czasu: o cotyg. przez 1 m-c po rozpoczęciu leczenia; o następnie co m-c przez 6 m-cy; o co tydz. przez okres 1 m-ca po każdorazowym zwiększeniu dawki. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do wartości nie większych niż 3-krotne wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy częściej wykonywać badania czynnościowe wątroby, a dawkę dobową należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych osiągnie co najmniej 3-krotną wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i nie wznawiać leczenia z jego użyciem z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zapalenia wątroby, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu leczniczego. W przypadku leczenia długotrwałego (trwającego ponad 6 m-cy): mimo że hepatotoksyczność obserwuje się zwykle podczas rozpoczynania leczenia i w okresie 1-szych 6 m-cy jego trwania, należy prowadzić monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych zgodnie z kryteriami medycznymi. W sytuacji zwiększenia dawki po 1-szych 6 m-cach leczenia należy w ramach środków ostrożności powtarzać monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych co tydz. przez 1 m-c. Schematy dawkowania w leczeniu podtrzymującym. Leczenie podtrzymujące można prowadzić na 1 z dwóch następujących sposobów: schemat polegający jedynie na blokowaniu syntezy: można kontynuować podawanie dawki podtrzymującej produktu leczniczego; schemat polegający na blokowaniu syntezy i suplementacji: dawkę podtrzymującą produktu leczniczego należy dalej zwiększyć o 200 mg i równocześnie zastosować leczenie uzupełniające niedobór kortykosteroidów. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 12 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci poniżej 12 lat. Dawkowanie u młodzieży powyżej 12 lat jest takie samo, jak w przypadku osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u osób powyżej 65 lat są ograniczone, jednak nie ma dowodów sugerujących konieczność szczególnego dostosowania dawki w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego nie różnią się istotnie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi, jednak dostępne dane są ograniczone. W przypadku tej grupy pacjentów nie ma zaleceń dotyczących szczególnego dostosowania dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Płeć, masa ciała i rasa. Nie przeprowadzono żadnych formalnych ocen dotyczących potencjalnych różnic w farmakokinetyce ketokonazolu pomiędzy kobietami i mężczyznami, natomiast dane dotyczące wpływu mc. na parametry farmakokinetyczne ketokonazolu są bardzo ograniczone.

Nadwrażliwość na ketokonazol i/lub jakikolwiek lek przeciwgrzybiczy z grupy pochodnych imidazolu bądź na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra lub przewlekła choroba wątroby i/lub aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia większa niż dwukrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Kobiety w ciąży. Kobiety karmiące piersią. Wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QTc. Leczenie skojarzone z użyciem któregokolwiek z wymienionych poniżej produktów leczniczych, które mogą powodować interakcje i prowadzić do potencjalnie zagrażających życiu reakcji niepożądanych: o inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna) ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności względem mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy; o eplerenon ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii i niedociśnienia; o substancje, w przypadku których jest możliwe zwiększenie ich stężenia w osoczu i które potencjalnie wydłużają odstęp QT: metadon, dyzopiramid, chinidyna, dronedaron, pimozyd, sertyndol, sakwinawir (sakwinawir/rytonawir 1000 mg/100 mg 2x/dobę), ranolazyna, mizolastyna, halofantryna; o dabigatran ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia; o triazolam, podawany doustnie midazolam oraz alprazolam ze względu na możliwość przedłużonej lub nasilonej sedacji oraz depresji układu oddechowego; o alkaloidy sporyszu [np. dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina oraz metyloergometryna (metyloergonowina)], ze względu na zwiększone ryzyko ergotyzmu oraz innych ciężkich naczynioskurczowych zdarzeń niepożądanych; o lurazydon; o kwetiapina, ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności; o telitromycyna i klarytromycyna w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ze względu na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności oraz wydłużenia odstępu QT; o felodypina, nisoldypina ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku oraz zastoinowej niewydolności serca; o kolchicyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych; o irynotekan, ze względu na zmianę metabolizmu tego produktu leczniczego; o ewerolimus, syrolimus (występujący również pod nazwą rapamycyna), ze względu na zwiększenie ich stężenia w osoczu; o wardenafil w przypadku mężczyzn powyżej 75 lat, ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń niepożądanych; fezoterodyna oraz solifenacyna w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Powyższy wykaz nie obejmuje wszystkich substancji, które mogą wchodzić w interakcje z ketokonazolem i skutkować reakcjami potencjalnie zagrażającymi życiu.

W przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności konieczna jest ścisłą obserwacja pacjentów. Czynność kory nadnerczy należy monitorować w regularnych odstępach czasu, gdyż może wystąpić w trakcie leczenia niedoczynność kory nadnerczy w razie względnego niedoboru kortyzolu, na skutek zwiększonego zapotrzebowania na glikokortykoidy (np. w sytuacji stresowej, w przypadku zabiegu chirurgicznego lub zakażenia) i/lub podczas nadmiernego stosowania produktu leczniczego (w przypadku pacjentów leczonych z użyciem schematu samego blokowania syntezy) lub jeśli uzupełnianie niedoborów glikokortykoidów jest niewystarczające (w przypadku pacjentów leczonych z użyciem schematu blokowania syntezy i stosowania suplementacji). Należy monitorować co najmniej stężenie kortyzolu w surowicy lub osoczu i/lub ślinie i/lub wolnego kortyzolu w moczu w podczas 1 tyg. po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym, a następnie okresowo. Po uzyskaniu prawidłowych lub zbliżomych do docelowych stężeń kortyzolu w surowicy/osoczu/wolnego kortyzolu w moczu oraz ustaleniu skutecznej dawki produktu leczniczego, monitorowanie można prowadzić co 3-6 m-cy. Wszystkich pacjentów należy monitorować oraz poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedoborem kortyzolu [np. osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt, nudności, wymioty, zmniejszenie mc., niedociśnienie, hiponatremia, hiperkaliemia i/lub hipoglikemia]. Jeśli objawy kliniczne sugerują niedoczynność kory nadnerczy, należy zmierzyć stężenie kortyzolu i tymczasowo przerwać podawanie produktu leczniczego lub zmniejszyć jego dawkę, a także wprowadzić suplementację kortykosteroidami, o ile to konieczne. Następnie można wznowić leczenie produktem leczniczym w mniejszej dawce. Pacjentów leczonych według schematu blokowania syntezy i stosowania suplementacji należy poinstruować o konieczności dostosowania leczenia glikokortykoidami w sytuacjach stresowych. Dodatkowo powinni oni otrzymać kartę z informacjami ratunkowymi oraz ratunkowy zestaw glikokortykoidów. Zaleca się monitorowanie wpływu na długość odstępu QTc. Należy wykonać badanie EKG: przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego; w ciągu 1 tyg. po rozpoczęciu leczenia; później na podstawie wskazań klinicznych. W przypadku równoczesnego podawania z lekiem o znanym wpływie na wydłużanie dostępu QTc zaleca się monitorowanie zapisu EKG. Kobiety muszą uzyskać wyczerpujące informacje na temat konieczności zapobiegania ciąży. Jako minimum, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną. W przypadku zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego wchłanianie jest zaburzone. W ciągu co najmniej 2 h po przyjęciu produktu leczniczego nie należy podawać leków zobojętniających kwas żołądkowy (np. wodorotlenku glinu). W przypadku pacjentów z achlorhydrią, np. określonych pacjentów z AIDS oraz przyjmujących leki hamujące wytwarzanie kwasu żołądkowego (np. antagonistów receptora H2, inhibitory pompy protonowej), zaleca się podawanie produktu leczniczego z kwaśnym napojem, np. colą, sokiem pomarańczowym. W przypadku dodania lub usunięcia ze schematu leczenia stosowanych równocześnie leków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku, dawkę ketokonazolu należy dostosować na podstawie stężeń kortyzolu. Lek wykazuje dużą możliwość istotnych klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi. Produkt leczniczy jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4. Równoczesne podawanie z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 może zmniejszać dostępność biologiczną produktu leczniczego. Ketokonazol to silny inhibitor enzymu CYP3A4, dlatego podczas rozpoczynania leczenia należy przeanalizować stosowane równocześnie produkty lecznicze. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych równocześnie leków, w celu uzyskania zaleceń dotyczących ich podawania jednocześnie z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4. Produkt leczniczy to silny inhibitor enzymu CYP3A4: hamowanie aktywności enzymu CYP3A4 przez produkt leczniczy może zwiększać narażenie pacjentów na wiele produktów leczniczych metabolizowanych przez ten układ enzymatyczny. Produkt leczniczy jest również silnym inhibitorem glikoproteiny P: hamowanie aktywności glikoproteiny P przez produkt leczniczy może zwiększać narażenie pacjentów na produkty lecznicze będące substratami glikoproteiny P. Podawanie wraz z produktem leczniczym leków o których wiadomo, że powodują wydłużanie odstępu QT, metabolizowanych przez enzym CYP3A4 i/lub będących substratami glikoproteiny P może być przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowych, w tym wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, potencjalnie kończących się zgonem. Równoczesne podawanie produktu leczniczego z innymi lekami o których wiadomo, że są hepatotoksyczne (np. paracetamolem) nie jest zalecane, gdyż takie skojarzenie może prowadzić do zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątroby. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu leczniczego z pazyreotydem, gdyż to skojarzenie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami rytmu serca. Opisywano przypadki zaostrzenia lub rozwoju chorób zapalnych/autoimmunologicznych po remisji zespołu Cushinga, w tym po leczeniu ketokonazolem. Po normalizacji stężeń kortyzolu uzyskanej w wyniku leczenia ketokonazolem, należy nadzorować stan pacjentów z zespołem Cushinga i współistniejącą chorobą zapalną i/lub autoimmunologiczną. Pacjentów należy poinformować o konieczności powstrzymania się od spożycia alkoholu w trakcie leczenia. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. U pacjentów z rzadkimi chorobami genetycznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp lub upośledzone wchłanianie glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu ketokonazolu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy oraz senności i zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia tych objawów.

Produkt leczniczy jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Leki indukujące aktywność enzymów, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, izoniazyd, newirapina, mitotan i fenytoina, mogą znacząco zmniejszać dostępność biologiczną produktu leczniczego. Nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego z silnymi induktorami enzymów. Silne inhibitory enzymu CYP3A4 (np. leki przeciwwirusowe, takie jak rytonawir, darunawir wzmocniony rytonawirem oraz fosamprenawir wzmocniony rytonawirem) mogą zwiększać dostępność biologiczną produktu leczniczego. Takie leki należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym, a pacjentów należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności kory nadnerczy. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie produktu leczniczego. Wpływ leku na metabolizm innych produktów leczniczych: produkt leczniczy to silny inhibitor enzymu CYP3A4, który może hamować przemiany leków metabolizowanych przez ten enzym. Może to skutkować nasileniem i/lub przedłużeniem ich działania, w tym działań niepożądanych; produkt leczniczy może hamować transport leków za pośrednictwem glikoproteiny P i przez to zwiększać ich stężenie w osoczu; w badaniach in vitro wykazano, że ketokonazol hamuje aktywność białka oporności raka piersi (ang. BCRP); dane dotyczące inhibicji wskazują, że nie ma zagrożenia interakcjami z substratami białka BCRP na poziomie ogólnoustrojowym. W stężeniach istotnych klinicznie ketokonazol może jednak hamować aktywność białka BCRP na poziomie jelitowym. Mając na uwadze szybkie wchłanianie ketokonazolu, substraty białka BCRP należy podawać 2 h po przyjęciu ketokonazolu. Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL. W wyjątkowych przypadkach podczas równoczesnego przyjmowania ketokonazolu i alkoholu zgłaszano występowanie reakcji disulfiramowej, charakteryzującej się zaczerwienieniem twarzy, wysypką, obrzękiem obwodowym, nudnościami i bólem głowy. Wszystkie objawy ustępowały całkowicie w ciągu kilku godzin. Nie zaleca się równoczesnego podawania ketokonazolu z pazyreotydem, gdyż to skojarzenie leków może prowadzić do wydłużenia odstępu QT u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami rytmu serca. Brak jest dowodów sugerujących występowanie interakcji pomiędzy produktem leczniczym i innymi inhibitorami steroidogenezy (np. metyraponem).

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego przez kobiety w ciąży. Dane z badań przedklinicznych wykazały, że produkt leczniczy przenika przez łożysko i ma działanie teratogenne. Stosowanie produktu leczniczego w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Nie powinien on być przyjmowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych. Ketokonazol przenika do mleka matki, dlatego w trakcie leczenia produktem leczniczym kobietom nie wolno karmić piersią. W badaniach u zwierząt wykazano wpływ na płodność samców i samic.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: niedoczynność kory nadnerczy, nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej, biegunka, świąd, wysypka oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najcięższym działaniem niepożądanym jest hepatotoksyczność, głównie ostra toksyczność wątrobowokomórkowa, która może również przyjmować postać cholestatycznego uszkodzenia wątroby lub toksyczności mieszanej. W trakcie leczenia należy często monitorować aktywność AlAT, AspAT, gammaglutamylotranspeptydazy i fosfatazy zasadowej oraz stężenie bilirubiny. Bezpieczeństwo produktu leczniczego oceniono na podstawie opublikowanego piśmiennictwa i doświadczenia w stosowaniu ketokonazolu jako leku przeciwgrzybiczego. Częstość występowania działań niepożądanych oraz znaczących nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych na podstawie danych dostępnych w piśmiennictwie, dotyczących pacjentów dorosłych oraz młodzieży. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje alergiczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, reakcja anafilaktyczna oraz obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność kory nadnerczy. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) bezsenność, nerwowość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (nieznana) nietolerancja alkoholu, jadłowstręt, zwiększony apetyt. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) ból głowy, zawroty głowy, senność; (nieznana) wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, uwypuklenie ciemiączka), parestezje. Zaburzenia oka: (nieznana) światłowstręt. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, ból brzucha, wymioty, biegunka; (nieznana) niestrawność, wzdęcia, przebarwienie języka, suchość w jamie ustnej, zaburzenia odczuwania smaku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; (rzadko) ciężka hepatotoksyczność, w tym żółtaczka, zapalenie wątroby, martwica wątroby, marskość wątroby, zaburzenia czynności wątroby wraz z przypadkami wymagającymi przeszczepu lub kończącymi się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka; (niezbyt często) pokrzywka, łysienie; (nieznana) nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, rumień, skóra pergaminowata. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) zaburzenia miesiączkowania, azoospermia, zaburzenia erekcji, ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) osłabienie; (bardzo rzadko) gorączka; (nieznana) obrzęk obwodowy, złe samopoczucie, uderzenia gorąca. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (niezbyt często) zmniejszenie liczby płytek krwi; (nieznana) przemijające zmniejszenie stężenia testosteronu. Ciężkie działanie hepatotoksyczne ketokonazolu występuje rzadko (1/15 000). Głównie obserwowane jest ostre uszkodzenie komórek wątroby w postaci cholestatycznego uszkodzenia wątroby lub toksyczności o charakterze mieszanym. Zgłaszano występowanie przypadków zakończonych zgonem, w szczególności w razie kontynuacji leczenia, mimo zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (≤5x N oraz > 5x N) obserwowano odpowiednio w przypadku około 13,5% i około 2,5% pacjentów, które występował głównie w 1-szych 6 m-cach leczenia. Aktywność enzymów wątrobowych powracała do wartości prawidłowych w ciągu 2-12 tyg.i po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia ketokonazolem. Wydaje się, że występowanie hepatotoksyczności nie jest zależne od dawki. Przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym, należy wziąć pod uwagę wszystkie potencjalne czynniki hepatotoksyczności oraz nieprawidłową aktywność enzymów wątrobowych, stwierdzoną przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Produktu leczniczego nie należy stosować, jeśli aktywność enzymów wątrobowych jest większa niż dwukrotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych lub w przypadku równoczesnego podawania z innymi lekami o działaniu hepatotoksycznym. Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych należy prowadzić raz w tyg. przez 1-szy m-c leczenia, a następnie co m-c przez 6 m-cy. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych do wartości nie większej niż 3-krotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy ściśle monitorować czynność wątroby, a dawkę dobową należy zmniejszyć o co najmniej 200 mg. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych jest większa niż 3-krotna wartość górnej granicy zakresu wartości prawidłowych, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i nie wznawiać nim leczenia, z powodu ryzyka ciężkiej hepatotoksyczności. Niedoczynność kory nadnerczy może wystąpić u pacjentów leczonych ketokonazolem bez uzupełniania niedoborów glikokortykosteroidów (schemat obejmujący wyłącznie blokowanie syntezy) lub jeśli suplementacja glikokortykoidami jest niewystarczająca (w przypadku pacjentów leczonych schematem blokowania syntezy i stosowania suplementacji). Pacjenci powinni być monitorowani oraz poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedoborem kortyzolu (np. osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt, nudności, wymioty, niedociśnienie, hiperkaliemia, hiponatremia lub hipoglikemia). Niedoczynność kory nadnerczy można wykryć w wyniku okresowej oceny klinicznej i monitorowania stężenia kortyzolu w osoczu i/lub surowicy, lub ślinie. W razie wystąpienia niedoczynności kory nadnerczy należy tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego lub zmniejszyć jego dawkę, a także wprowadzić suplementację kortykosteroidami, o ile to konieczne. Częstość występowania hepatotoksyczności może być większa w przypadku młodzieży niż u osób dorosłych. W przypadku opisanych w piśmiennictwie 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych ketokonazolem u 2 doszło do ciężkiej hepatotoksyczności. U 14-letniej dziewczynki leczonej ketokonazolem w dawce 200 mg 2x/dobę z powodu zespołu Cushinga po m-cu wystąpiła żółtaczka, gorączka, jadłowstręt, nudności i wymioty. Stosowanie ketokonazolu przerwano, jednak stan dziewczynki szybko się pogarszał i ostatecznie zmarła. W przypadku 17-letniej dziewczynki leczonej ketokonazolem w dawce 1200 mg/dobę z powodu raka nadnerczy z przerzutami do wątroby stwierdzono zmiany w wynikach badań czynnościowych wątroby po 22 dniach. Po odstawieniu ketokonazolu aktywność enzymów wątrobowych powróciła do wartości prawidłowych w ciągu 3 tyg.

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. Maks. dawka stosowana w leczeniu zespołu Cushinga wynosiła 1600 mg/dobę. W razie przypadkowego przedawkowania leczenie ma charakter podtrzymujący. W ciągu 1-szej godziny po zażyciu produktu leczniczego można wykonać płukanie żołądka. Jeśli zostanie to uznane za właściwe, można podać węgiel aktywowany. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących niedoczynność kory nadnerczy oprócz działań mających na celu eliminację leku oraz zmniejszenie jego wchłaniania należy natychmiast podać jednorazową dawkę 100 mg hydrokortyzonu wraz z wlewem roztworu soli fizjologicznej i glukozy. Konieczna będzie ścisła obserwacja: należy monitorować co kilka dni ciśnienie tętnicze, a także równowagę płynową i elektrolitową.

Ketokonazol jest inhibitorem steroidogenezy. Jest to pochodna imidazolu, która jest silnym inhibitorem syntezy kortyzolu dzięki zdolności hamowania aktywności kilku enzymów cytochromu P450 w nadnerczach. Ketokonazol jest przede wszystkim inhibitorem 17α-hydroksylazy, jednak również hamuje etapy 11-hydroksylacji, a w większych dawkach także aktywność enzymu odcinającego łańcuchy boczne cholesterolu. Z tego powodu ketokonazol jest inhibitorem syntezy kortyzolu i aldosteronu. Ketokonazol jest również silnym inhibitorem syntezy androgenów, w wyniku hamowania aktywności liazy C17-20 w nadnerczach oraz komórkach Leydiga. Oprócz blokującego działania na nadnercza, ketokonazol może również wywierać bezpośredni wpływ na kortykotropowe komórki nowotworowe u pacjentów z zespołem Cushinga.

1 tabl. zawiera 200 mg ketokonazolu.