Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadku odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na leczenie innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.

Produkt leczniczy jest doust. produktem leczniczym zawierającym takrolimus do przyjmowania raz/dobę. Leczenie produktem leczniczym wymaga uważnego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać i dokonywać zmian w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze z doświadczeniem w stosowaniu leków immunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktów leczniczych zawierających takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedł. uwalnianiu jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji na skutek klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać takrolimus w jednej postaci farmaceutycznej, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. Po zamianie na zawierający takrolimus produkt leczniczy w jakiejkolwiek innej postaci konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione niżej zalecone dawki początkowe należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym produkt leczniczy podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawka może się różnić w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu leczniczego należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji leczenia oraz monitorowania stężenia leku we krwi. Jeśli wystąpią kliniczne objawy odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U de novo biorców nerki i biorców wątroby wartość AUC_0-24 takrolimusu w postaci o przedł. uwalnianiu była w 1. dniu leczenia mniejsza odpowiednio o 30% i 50% niż po zastosowaniu takrolimusu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w równoważnych dawkach. Do 4. dnia ekspozycja ogólnoustrojowa mierzona jako minimalne stężenie takrolimusu w obu postaciach farmaceutycznych jest podobna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Podczas stosowania produktu leczniczego zaleca się uważne i częste kontrolowanie minimalnego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tyg. po przeszczepieniu w celu zapewnienia odpowiedniej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek bezpośrednio po przeszczepieniu. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu leczniczego może trwać kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję, dlatego nie można określić czasu trwania leczenia doust. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu nerki: leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej raz/dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu 24 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Dawki produktu leczniczego są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie podawania produktu leczniczego w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą zmieniać farmakokinetykę takrolimusu i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu wątroby: leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej raz/dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu około 12-18 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Dawki produktu leczniczego są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie podawania produktu leczniczego w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą zmieniać farmakokinetykę takrolimusu i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki. Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy: u pacjentów z przeszczepem alogenicznym, otrzymujących 2x/dobę takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i u których konieczna jest zmiana leczenia na podawany raz/dobę produkt leczniczy, dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Lek należy przyjmować rano. U pacjentów w stanie stabilnym, u których takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowany 2x/dobę) zamieniono na takrolimus o przedł. uwalnianiu (przyjmowany raz/dobę) stosując dawkę dobową pozostającą w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC_0-24) po zastosowaniu produktu leczniczego w postaci o przedł. uwalnianiu była mniejsza o około 10% niż po zastosowaniu takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu. Zależność między minimalnym stężeniem takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją (AUC0-24) jest podobna dla takrolimusu w obu postaciach farmaceutycznych. W razie zamiany takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy, minimalne stężenie takrolimusu należy oznaczyć przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tyg. po zmianie. Po zamianie należy kontrolować minimalne stężenie takrolimusu i, w razie konieczności, modyfikować dawkę produktu leczniczego w celu utrzymania zbliżonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Zmiana z cyklosporyny na takrolimus: należy zachować ostrożność podczas zamiany leczenia z zastosowaniem cyklosporyny na takrolimus. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem leczniczym należy rozpoczynać po uwzględnieniu stężenia cyklosporyny we krwi i stanu klinicznego pacjenta. W razie zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Po zmianie leczenia należy kontynuować kontrolowanie stężenia cyklosporyny, gdyż jej klirens może być zmieniony. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego: w leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie odnotowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby: w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na produkt leczniczy podawany raz/dobę, leczenie należy rozpocząć od doust. dawki początkowej zalecanej w przeszczepieniu odpowiednio nerki i wątroby w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca: u dorosłych pacjentów po zmianie leczenia na produkt leczniczy doust. dawka początkowa wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę, podawana raz/dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów: wprawdzie brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu o przedł. uwalnianiu u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doust. dawce początkowej 0,10-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doust. dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doust. dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku: dawkowanie należy ustalać przede wszystkim na podstawie indywidualnej oceny klinicznej odrzucania i tolerowania przeszczepu u każdego pacjenta, wspomaganej monitorowaniem minimalnego stężenia (trough level) takrolimusu w pełnej krwi. Dla ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównanie stężeń z danych literaturowych z wartościami u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodami immunologicznymi. Zależność między najmniejszymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC_0-24) dla takrolimusu o przedł. uwalnianiu i takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu jest podobna. W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać po upływie około 24 h od podania dawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Zalecane jest częste kontrolowanie minimalnego stężenia we krwi w ciągu pierwszych dwóch tyg. po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Minimalne stężenie takrolimusu we krwi należy również dokładnie kontrolować po zmianie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy, modyfikacji dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego lub jednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Częstość oznaczeń stężenia we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus jest produktem leczniczym o małym klirensie, docelowy stan stacjonarny po modyfikacji schematu dawkowania może być uzyskany dopiero po kilku dniach. Dane z badań klinicznych wskazują, że u większości pacjentów można uzyskać powodzenie w leczeniu, jeśli utrzymywane są minimalne stężenia takrolimusu we krwi poniżej 20 ng/ml. Interpretacja wartości stężeń w pełnej krwi wymaga uwzględnienia stanu klinicznego pacjenta. W praktyce klinicznej minimalne stężenia w pełnej krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu znajdowały się zazwyczaj w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby i 10-20 ng/mg u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca. Podczas następującego później leczenia podtrzymującego stężenia takrolimusu we krwi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca mieściły się w zakresie 5-15 ng/ml. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek: czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne takrolimusu zalecane jest uważne kontrolowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie Cl_Cr i monitorowanie objętości wydalanego moczu). Rasa: pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu niż pacjenci rasy białej w celu uzyskania podobnych minimalnych stężeń leku. Płeć: nie wykazano, aby u kobiet konieczne było stosowanie innych dawek niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych minimalnych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku: obecnie brak dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dostępne są ograniczone dane, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Produkt leczniczy przeznaczony jest do stosowania raz/dobę. Zaleca się doust. podawanie dobowej dawki raz/dobę, rano. Kaps. o przedł. uwalnianiu, twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kaps. należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą). W celu uzyskania maks. wchłaniania, produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek lub co najmniej 1 h przed posiłkiem albo 2-3 h po posiłku. Jeśli pacjent pominie poranną dawkę, powinien przyjąć ją możliwie szybko jeszcze w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po zabiegu przeszczepienia, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie w dawce stanowiącej około 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu. Dostępne są produkty lecznicze zawierające takrolimus do podawania dożylnego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na inne makrolidy. Uczulenie na orzeszki ziemne lub soję.

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na takrolimus o przedł. uwalnianiu. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt leczniczy zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. Nie są jeszcze dostępne dane kliniczne o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedł. uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów. Nie są jeszcze dostępne dane kliniczne o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedł. uwalnianiu w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, stężenie elektrolitów (zwłaszcza potasu), wskaźniki czynności wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W razie stwierdzenia klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego. Jeżeli jednocześnie z takrolimusem stosuje się substancje, które mogą wchodzić z nim w interakcje, zwłaszcza silne inhibitory CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w celu dostosowania jego dawki, jeśli to konieczne do utrzymania podobnej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Podczas leczenia produktem leczniczym należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które prowadzą albo do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i jego skuteczności klinicznej, albo do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i ryzyka działania toksycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu i zachować ostrożność w przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z niektórymi produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko tych działań. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w razie wystąpienia biegunki należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu. U pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu rzadko obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. Działanie takie może również wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego. W większości przypadków zmiany te były odwracalne, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maks. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należała stwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki. Dlatego pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka, leczonych dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, należy monitorować z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 m-cach, a następnie po 9-12 m-cy). W razie nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym), zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT, bądź u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Połączenie leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) z takrolimusem zwiększa ryzyko związanych z EBV zaburzeń limfoproliferacyjnych. Ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zwiększone jest u pacjentów, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka. Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów. Tak jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym, zwiększa się ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia związana z zakażeniem wirusem JC (PML). Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które lekarz powinien wziąć pod uwagę u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby lub nerek albo z objawami neurologicznymi. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. PRCA). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów ras innych niż biała i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (tj. ponowne przeszczepienie, wykryte przeciwciała reaktywne w panelu [ang. PRA]). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i/lub skuteczności. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy, 0,5 mg: zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy, 1 mg: zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i czerwień Allura AC (E 129), które mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy, 2 mg: zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy, 3 mg: zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i czerwień Allura AC (E 129), które mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy, 5 mg: zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i czerwień Allura AC (E 129), które mogą powodować reakcje alergiczne. Tusz użyty do oznakowania kaps. zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy ocenić stosunek ryzyka i nasilenia reakcji nadwrażliwości do korzyści z zastosowania produktu leczniczego. Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Wpływ ten może się nasilać w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Nie przeprowadzono badań wpływu takrolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dostępny ogólnoustrojowo takrolimus jest metabolizowany przez izoenzym wątrobowy CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie substancji o znanym wpływie hamującym lub pobudzającym na CYP3A4 może wpływać na metabolizm takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie we krwi. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniać procesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4, stanowczo zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i występowania działań niepożądanych oraz przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie jego dawki w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus. Inhibitory CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi: w warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego), zwiększającym farmakokinetykę kobicystatu oraz inhibitorami kinazy tyrozynowej - nilotynib i imatynib. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi jest wynikiem głównie zwiększenia jego biodostępności na skutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Mniejszy jest wpływ na klirens wątrobowy. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Słabsze interakcje obserwowano z klotrimazolem, klarytromycyną, josamycyną, nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem, omeprazolem, nefazodonem i (chińskimi) produktami leczniczymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). Wykazano, że w warunkach in vitro następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo) oleandomycyna. Donoszono, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększyć stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4. Inne interakcje, które mogą spowodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi: takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwość interakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (tj. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne potencjalne interakcje, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, dotyczą leków prokinetycznych (takich jak metoklopramid i cyzapryd), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. Induktory CYP3A4, które mogą powodować zmniejszenie stężenia takrolimusu we krwi: w warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca (Hypericum perforatum), dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenobarbitalem. Wykazano, że kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych: takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu i produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. T_0,5 cyklosporyny wydłuża się w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu. Ponadto może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne. Ze względu na to nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy również zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy zwiększając narażenie na hormony, należy zachować szczególną ostrożność w podejmowaniu decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dane kliniczne sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu. Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać T_0,5 fenobarbitalu i fenazonu. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, kotrimoksazolem, NLPZ, gancyklowirem lub acyklowirem) może nasilać to działanie. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem. Ponieważ leczenie takrolimusem może się wiązać z wystąpieniem hiperkaliemii lub nasileniem istniejącej wcześniej hiperkaliemii, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amilorydu, triamterenu lub spironolaktonu). Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Badania przeprowadzone u kobiet wskazują, że takrolimus przenika przez łożysko. Ograniczone dane uzyskane w badaniach kobiet po przeszczepieniu narządów nie dowiodły zwiększonego ryzyka niekorzystnego wpływu na przebieg i rozwiązanie ciąży podczas leczenia takrolimusem w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak opisywano przypadki spontanicznych poronień. Do chwili obecnej brak dostępnych innych istotnych danych epidemiologicznych. Stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży można rozważyć, jeśli nie ma bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i jeśli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W razie ekspozycji w życiu płodowym zalecana jest obserwacja, czy u noworodka nie występują działania niepożądane takrolimusu (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tyg.) (częstość 66 na 123 urodzenia, tzn. 53,7%; jednak dane wskazują, że masa urodzeniowa większości noworodków była odpowiednia dla wieku ciążowego) oraz ustępującej samoistnie hiperkaliemii u noworodka (częstość 8 na 111 urodzeń, tzn. 7,2%). U szczurów i królików takrolimus powodował uszkodzenie zarodka i płodu w dawkach toksycznych dla matek. Badania wykazały, że takrolimus przenika do mleka kobiecego. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania leku na noworodka, kobiety leczone produktem leczniczym nie powinny karmić piersią. U szczurów obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszeniem ilości i ruchliwości plemników.

Profil działań niepożądanych w przypadku leków immunosupresyjnych jest często trudny do ustalenia ze względu na chorobę podstawową i jednoczesne stosowanie wielu innych leków. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u >10% pacjentów) są: drżenie, zaburzenia czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: u pacjentów otrzymujących takrolimus często istnieje większe ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniakowych). Przebieg istniejących zakażeń może zaostrzyć się. Mogą występować zakażenia zarówno miejscowe, jak i uogólnione. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, opisywano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, a także postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne obarczeni są większym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych. W związku z leczeniem takrolimusem opisywano występowanie nowotworów łagodnych i złośliwych, włącznie z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi związanymi z zakażeniem EBV i nowotworami skóry. Zaburzenia układu immunologicznego: u pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza; (niezbyt często) koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nieprawidłowe wyniki badań parametrów krzepnięcia i krwawienia; (rzadko) plamica małopłytkowa, hipoprotrombinemia, mikroangiopatia zakrzepowa; (nieznana) wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) hirsutyzm. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) cukrzyca, stany hiperglikemii, hiperkaliemia; (często) waskica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, nadmierne obciążenie płynami, hiperurykemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipofosfatemia; (nezbyt często) odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) splątanie i dezorientacja, depresja, objawy lękowe, omamy, zaburzenia psychiczne, nastrój depresyjny, zaburzenia nastroju, koszmary senne; (niezbyt często) zaburzenia psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, drżenie; (często) zaburzenia układu nerwowego, napady drgawek, zaburzenia świadomości, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, problemy z pisaniem; (niezbyt często) encefalopatia, krwawienia w obrębie OUN, incydenty mózgowo-naczyniowe, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania się, porażenia i niedowłady, niepamięć; (rzadko) wzmożone napięcie mięśniowe; (bardzo rzadko) miastenia. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia oka, niewyraźne widzenie, światłowstręt; (niezbyt często) zaćma; (rzadko) ślepota; (nieznana) neuropatia nerwu wzrokowego. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne; (niezbyt często) niedosłuch; (rzadko) głuchota nerwowo-czuciowa; (bardzo rzadko) osłabienie słuchu. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia związane z niedokrwieniem tętnicy wieńcowej, tachykardia; (niezbyt często) niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, arytmie nadkomorowe, kardiomiopatie, przerost komór serca, kołatanie serca; (rzadko) wysięk w osierdziu; (bardzo rzadko) zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) incydenty zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia naczyniowego, krwawienie, choroby naczyń obwodowych; (niezbyt często) zakrzepica żył głębokich kończyn, zawał. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) choroby śródmiąższowe płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, choroby dróg oddechowych, astma oskrzelowa; (rzadko) zespół ostrej niewydolności oddechowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) przedmiotowe i podmiotowe objawy żołądkowo-jelitowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacja przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspeptyczne, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcie i rozdęcie, luźne stolce; (niezbyt często) ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, niedrożność porażenna jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka; (rzadko) torbiel rzekoma trzustki, niedrożność przepuszczająca (podniedrożność) jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zaburzenia dróg żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka; (rzadko) zarostowa choroba żył wątrobowych, zakrzepica tętnicy wątrobowej; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, łysienie, trądzik, zwiększone pocenie się; (niezbyt często) zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; (rzadko) toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella); (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, ból pleców, skurcze mięśni, bóle kończyn; (niezbyt często) choroby stawów; (rzadko) zmniejszenie ruchliwości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zaburzenia czynności nerek; (często) niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, objawy dotyczące pęcherza i cewki moczowej; (niezbyt często) zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz; (bardzo rzadko) nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) bolesne miesiączkowanie, krwawienia maciczne. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, bóle i odczucie dyskomfortu, stany osłabienia, obrzęki, zaburzenia odczuwania temperatury ciała; (niezbyt często) objawy grypopodobne, odczucie roztrzęsienia, zmienione samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, odczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury; (rzadko) upadki, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie; (bardzo rzadko) zwiększenie tkanki tłuszczowej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; (często) zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie mc.; (niezbyt często) zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie mc., zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; (bardzo rzadko) nieprawidłowy echokardiogram, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) zaburzenia czynności przeszczepu. Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i takrolimus o przedł. uwalnianiu. Zgłaszano kilka przypadków odrzucenia przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opis wybranych działań niepożądanych: w szeregu opublikowanych przypadków opisano ból kończyn, jako część zespołu bólu wywołanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang. CIPS). Zazwyczaj jest to obustronny i symetryczny, silny, wznoszący się ból kończyn dolnych, który może być związany z większym niż lecznicze stężeniem takrolimusu. Zespół może reagować na zmniejszenie dawki takrolimusu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną immunosupresję.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, a objawy obejmowały drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywkę, ospałość, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistej odtrutki dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne postępowanie podtrzymujące czynności życiowe organizmu i leczenie objawowe. Ze względu na dużą masę cząsteczkową, słabą rozpuszczalność w wodzie oraz znaczne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza uważa się, że takrolimus nie jest usuwany z organizmu metodą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały stężenia toksyczne leku. W razie zatrucia lekiem podanym doustnie pomocne może być płukanie żołądka i/lub podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywny), jeśli środki te zostaną zastosowane w krótkim czasie po przyjęciu leku.

Wydaje się, że w działaniu takrolimusu na poziomie molekularnym pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, zapobiegając transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin.

1 kaps. o przedł. uwalnianiu, twarda zawiera 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg lub 5 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego.