Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu: dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku do 25 lat włącznie, z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu po transplantacji lub w fazie drugiego bądź kolejnego nawrotu; dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego.

Produkt leczniczy musi być podawany w wykwalifikowanym ośrodku. Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem fachowego personelu medycznego doświadczonego w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego oraz przeszkolonego w podawaniu i postępowaniu z pacjentami leczonymi produktem. Przed inf. ośrodek musi dysponować sprzętem niezbędnym do leczenia nagłych przypadków i tocilizumabem dostępnym na pacjenta do zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin. Ośrodek musi posiadać dostęp do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 h. Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego. Wytworzenie i przekazanie produktu leczniczego zazwyczaj trwa ok. 3-4 tyg. Dawkowanie u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B. Pacjenci o mc. 50 kg i mniejszej: 0,2-5 x 10⁶ żywych CAR-dodatnich limfocytów T/kg mc. Pacjenci o mc. powyżej 50 kg: 0,1-2,5 x 10⁸ żywych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o mc.). Dawkowanie u dorosłych pacjentów z DLBCL: 0,6-6 x 10⁸ żywych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o mc.). Kondycjonowanie przed leczeniem (chemioterapia limfodeplecyjna). Przed inf. produktu leczniczego zaleca się podanie chemioterapii limfodeplecyjnej, chyba, że liczba białych krwinek (ang. WBC) w czasie jednego tyg. poprzedzającego inf. wynosi ≤1000 krwinek/μl. Zaleca się, by inf. produktu wykonywać po 2-14 dni od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. Przed rozpoczęciem schematu leczenia limfodeplecyjnego należy koniecznie potwierdzić dostępność produktu. Jeśli pomiędzy ukończeniem chemioterapii limfodeplecyjnej a inf. upłyną ponad 4 tyg., a liczba WBC wynosi >1000 krwinek/μl, wówczas należy ponowić chemioterapię limfodeplecyjną u pacjenta przed podaniem produktu leczniczego. ALL z komórek B. Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: fludarabina (30 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 4 dni) i cyklofosfamid (500 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 2 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: cytarabina (500 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 2 dni) i etopozyd (150 mg/m² pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki cytarabiny). DLBCL. Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: fludarabina (25 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 3 dni) i cyklofosfamid (250 mg/m² pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: bendamustyna (90 mg/m² pc. dożylnie/dobę przez 2 dni). Chemioterapię limfodeplecyjną można pominąć, jeśli liczba białych krwinek (WBC) u pacjenta wynosi ≤1000 komorek/μl w czasie 1 tyg. poprzedzającego inf. produktu. Premedykacja. Aby zminimalizować potencjalne ostre reakcje na inf. zaleca się zastosowanie u pacjentów premedykacji paracetamolem i difenhydraminą lub innym lekiem przeciwhistaminowym H1 w czasie ok. 30-60 minut przed inf. produktu leczniczego. Nie należy na żadnym etapie stosować kortykosteroidów, z wyjątkiem stanów nagłego zagrożenia życia. Leczenie produktem należy opóźnić w niektórych grupach pacjentów podlegających ryzyku. Pacjentów należy monitorować codziennie przez pierwsze 10 dni po inf., pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizowanie pacjenta przez pierwsze 10 dni po inf. lub po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych lub podmiotowych objawów zespołu uwalniania cytokin i/lub zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po inf. pacjent powinien być monitorowany według uznania lekarza. Należy pouczyć pacjentów, by pozostawali w bliskiej odległości (do 2 h podróży) od wykwalifikowanego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tyg. po inf. Dzieci i młodzież. ALL z komórek B: nie przeprowadzono formalnych badań u dzieci w wieku poniżej 3 lat. DLBCL: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Ten produkt leczniczy zawiera genetycznie zmodyfikowane ludzkie komórki krwi. Osoby z fachowego personelu medycznego postępujące z produktem powinny zachowywać odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawiczki i okulary ochronne), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych tak, jak w przypadku każdego materiału pochodzenia ludzkiego. Przed inf. produktu leczniczego należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta zgadza się z podstawowymi unikatowymi danymi pacjenta widniejącymi na worku (workach) inf. Czas rozmrażania produktu i podania inf. powinien być skoordynowany. Szczegółowe inf. o oględzinach i rozmrażaniu zawartości worka do inf., patrz ChPL. Należy wcześniej potwierdzić godzinę rozpoczęcia inf. uwzględniając rozmrażanie produktu tak, aby lek był już dostępny, gdy pacjent będzie gotowy do otrzymania inf. Po rozmrożeniu produktu leczniczego i osiągnięciu przez niego temp. pokojowej (20^oC -25^oC) należy podać go w inf. w ciągu 30 min., aby zachować maks. żywotność produktu. W czas ten wliczają się również wszelkie przerwy w inf. Produkt leczniczy należy podawać w inf. dożylnej przez rurkę do podawania dożylnego niezawierającą lateksu, bez filtra usuwającego leukocyty, z szybkością ok. 10-20 ml/minutę, przepływem grawitacyjnym. Należy podać w inf. całą zawartość worka (worków). Do przepłukania cewnika przed inf. i po inf. należy używać roztw. chlorku sodu do wstrzyk., o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Po podaniu pełnej objętości produktu leczniczego worek inf. należy przepłukać 10-30 ml roztw. chlorku sodu do wstrzyk., o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming (podłączenie drugiego zestawu, otwarcie zacisku i grawitacyjne opróżnienie pierwszego zestawu z całej zawartości), aby upewnić się, że jak największa liczba komórek została podana w infuzji pacjentowi. Jeśli objętość produktu leczniczego do podania wynosi ≤20 ml można zastosować wstrzyk. dożylne jako alternatywną metodę podania. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Należy uwzględnić przeciwwskazania do podania chemioterapii limfodeplecyjnej.

Aby zapewnić identyfikowalność produktu, należy zachować inf. o nazwie produktu, numerze serii oraz imieniu i nazwisku leczonego pacjenta przez okres 30 lat. Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym, inf. należy wstrzymać do ustąpienia każdego z następujących stanów: nieustępujące ciężkie działania niepożądane (zwłaszcza działania dotyczące płuc, serca lub hipotensja) na wcześniejsze chemioterapie. Czynne, nieopanowane zakażenie. Czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD). Istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub szybka progresja chłoniaka po chemioterapii limfodeplecyjnej. Pacjenci leczeni produktem nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek lub komórek. Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z czynną białaczką w OUN i czynnym chłoniakiem w OUN. Z tego względu stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu nie został ustalony w tych populacjach. Po inf. produktu często obserwowano zespół uwalniania cytokin, w tym zdarzenia prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu. W niemal wszystkich przypadkach rozwój zespołu uwalniania cytokin nastąpił w okresie 1-10 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po inf. produktu leczniczego. Mediana czasu do ustąpienia zespołu uwalniania cytokin wyniosła 8 dni. Objawami zespołu uwalniania cytokin mogą być: wysoka gorączka, dreszcze, ból mięśni, ból stawów, nudności, wymioty, biegunka, obfite pocenie się, wysypka, brak łaknienia, uczucie zmęczenia, ból głowy, hipotensja, duszność, przyspieszony oddech oraz niedotlenienie narządów i tkanek. Mogą również wystąpić zaburzenia czynności narządów, w tym niewydolność serca i arytmia, niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby z towarzyszącą mu zwiększoną aktywnością AspAT, zwiększoną aktywnością AlAT lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej. W niektórych przypadkach w kontekście zespołu uwalniania cytokin może wystąpić zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. DIC) z niskim stężeniem fibrynogenu, zespół przesiąkania włośniczek (ang. CLS) zespół aktywacji makrofaga (ang. MAS) i zespół hemofagocytarny (ang. HLH). Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów tych zdarzeń, z uwzględnieniem gorączki. Czynniki ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B to: duża liczba komórek nowotworowych (tumour burden) przed podaniem leku, niekontrolowana lub wzrastająca liczba komórek nowotworowych po chemioterapii limfodeplecyjnej, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub zespół uwalniania cytokin po inf. produktu leczniczego. Zidentyfikowanym czynnikiem ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dorosłych pacjentów z DLBCL jest duże obciążenie nowotworem przed inf. produktu leczniczego. We wszystkich wskazaniach należy zapewnić pacjentom odpowiednią profilaktykę i leczenie zakażeń oraz upewnić się, że doszło do pełnego ustąpienia istniejących zakażeń. Zakażenia mogą również wystąpić podczas zespołu uwalniania cytokin i mogą one zwiększać ryzyko zgonu. Postępowanie z zespołem uwalniania cytokin powinno zależeć wyłącznie od objawów klinicznych występujących u pacjenta i opierać się na algorytmie postępowania w zespole uwalniania cytokin przedstawionym w ChPL. Terapię opartą na lekach anty-IL-6, takich jak tocilizumab podaje się w zespole uwalniania cytokin o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim występującym w związku z produktem leczniczym. Jedna dawka tocilizumabu na pacjenta musi znajdować się w ośrodku oraz być dostępna do podania przed inf. produktu leczniczego. Ośrodek prowadzący leczenie powinien posiadać dostęp do dodatkowych dawek tocilizumabu w ciągu 8 h. Kortykosteroidy mogą być podawane w nagłych, zagrażających życiu przypadkach. Tisagenlecleucel nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. Postępowanie z pacjentami, u których występują medycznie istotne zaburzenia czynności serca powinno opierać się na standardach leczenia w intensywnej opiece medycznej i należy rozważyć wykonanie takich badań, jak echokardiografia. W leczeniu zespołu uwalniania cytokin związanego ze stosowaniem produktu nie zaleca się podawania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. TNF). Algorytm postępowania w zespole uwalniania cytokin. Zespół objawów prodromalnych: niewielka gorączka, uczucie zmęczenia, jadłowstręt - osobista obserwacja; wykluczenie zakażenia; podanie antybiotyków zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi, jeśli wystąpi neutropenia; stosowanie leczenia objawowego. Zespół uwalniania cytokin wymagający łagodnej interwencji - jeden lub więcej z następujących objawów: wysoka gorączka, niedotlenienie narządów i tkanek, łagodna hipotensja - podanie leków przeciwgorączkowych, tlenu, płynów dożylnych i/lub leków wazopresyjnych w małych dawkach, w razie konieczności. Zespół uwalniania cytokin wymagający umiarkowanej lub agresywnej interwencji - jeden lub więcej z następujących objawów: niestabilność hemodynamiczna pomimo dożylnego podania płynów i podtrzymującego leczenia wazopresyjnego, nasilenie niewydolności oddechowej, w tym nacieki płucne, zwiększenie zapotrzebowania na tlen, w tym wysokoprzepływową tlenoterapię i/lub konieczność sztucznej wentylacji, szybkie pogarszanie się stanu klinicznego - podać leki wazopresyjne w dużej dawce lub dawkach powtarzanych, tlenoterapia, sztuczna wentylacja i/lub inne środki podtrzymujące w razie konieczności. Zespół uwalniania cytokin wymagający umiarkowanej lub agresywnej interwencji - jeden lub więcej z następujących objawów: niestabilność hemodynamiczna pomimo dożylnego podania płynów i podtrzymującego leczenia wazopresyjnego; nasilenie niewydolności oddechowej, w tym nacieki płucne, zwiększenie zapotrzebowania na tlen, w tym wysokoprzepływową tlenoterapię i/lub konieczność sztucznej wentylacji; szybkie pogarszanie się stanu klinicznego - Podać leki wazopresyjne w dużej dawce lub dawkach powtarzanych, tlenoterapia, sztuczna wentylacja i/lub inne środki podtrzymujące w razie konieczności; podać tocilizumab; pacjenci o mc. poniżej 30 kg: 12 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 1 h; pacjenci o mc. ≥30 kg: 8 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 1 h (maks. dawka 800 mg). W razie konieczności ponownie podać tocilizumab zachowując min. odstęp 8 h w przypadku braku poprawy klinicznej. W przypadku braku odpowiedzi na drugą dawkę tocilizumabu należy rozważyć podanie trzeciej dawki tocilizumabu lub zastosować alternatywne środki postępowania w zespole uwalniania cytokin. Należy ograniczyć się do maks. 4 dawek tocilizumabu łącznie. W przypadku braku poprawy klinicznej w ciągu 12-18 h od pierwszej dawki tocilizumabu lub w przypadku pogorszenia w dowolnym momencie należy podawać metyloprednizolon w początkowej dawce 2 mg/kg mc., a następnie w dawce 2 mg/kg mc./dobę do czasu, gdy leki wazopresyjne i wysokoprzepływowa tlenoterapia nie będą już potrzebne. Następnie dawkę metyloprednizolonu należy stopniowo zmniejszać. Podczas stosowania produktu leczniczego często występują zdarzenia neurologiczne, szczególnie encefalopatia, stany splątania lub stan majaczeniowy i mogą one być ciężkie lub zagrażać życiu. Inne objawy to: obniżony poziom świadomości, napady drgawkowe, afazja i zaburzenia mowy. Większość zdarzeń neurologicznych występowała w ciągu 8 tyg. po inf. produktu leczniczego i były one przemijające. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych zdarzeń neurologicznych wyniosła 8 dni w ALL z komórek B i 6 dni w DLBCL. Mediana czasu do ustąpienia zdarzeń wyniosła 7 dni w ALL z komórek B i 13 dni w DLBCL. Zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić jednocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po ustąpieniu zespołu uwalniania cytokin lub przy braku zespołu uwalniania cytokin. Należy monitorować pacjentów pod kątem zdarzeń neurologicznych. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy wykonać badania diagnostyczne i wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od stwierdzonej patofizjologii oraz zgodnie z lokalnie obowiązującymi standardami leczenia. Pacjenci z czynnym, nieopanowanym zakażeniem nie powinni rozpoczynać leczenia produktem do czasu ustąpienia zakażenia. Przed wykonaniem inf. produktu leczniczego profilaktyka infekcji powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi, w zależności od stopnia uprzedniej immunosupresji. Po inf. produktu u pacjentów często występowały poważne zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu i zakażenia prowadzące do zgonu. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosownie do sytuacji należy profilaktycznie podać antybiotyki i wykonać badania przed leczeniem i podczas leczenia produktem. Wiadomo, że zakażenia komplikują przebieg i leczenie współistniejącego zespołu uwalniania cytokin. Po inf. produktu leczniczego często obserwowano także gorączkę neutropeniczną, która może współwystępować z zespołem uwalniania cytokin. W przypadku gorączki neutropenicznej należy dokonać oceny zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie przez podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów i innego leczenia podtrzymującego, w zależności od wskazań medycznych. U pacjentów, którzy po leczeniu produktem uzyskają całkowitą remisję, małe stężenie immunoglobulin będące wynikiem leczenia może zwiększyć ryzyko zakażeń. Należy reagować na przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych dotyczących danego postępowania. U pacjentów przez kilka tyg. po chemioterapii limfodeplecyjnej i inf. produktu leczniczego mogą utrzymywać się cytopenie, które należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U większości pacjentów, u których cytopenie występowały w 28. dniu po leczeniu produktem, ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia 2. lub mniejszego w ciągu 3 m-cy po leczeniu. Długotrwała neutropenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. Czynniki wzrostu szpiku, szczególnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) mają potencjał do nasilania objawów zespołu uwalniania cytokin i ich stosowanie nie jest zalecane w ciągu pierwszych 3 tyg. po inf. produktu lub do czasu ustąpienia zespołu uwalniania cytokin. U pacjentów leczonych produktem mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe lub może wystąpić nawrót choroby nowotworowej. Pacjenci powinni być do końca życia monitorowani pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z wytwórcą leku, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobrania od pacjenta próbek do badań. U pacjentów po inf. produktu może wystąpić hipogammaglobulinemia i agammaglobulinemia. Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem. U pacjentów z małym stężeniem immunoglobulin, należy zastosować środki wyprzedzające, takie jak środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktyka antybiotykowa i leczenie substytucyjne immunoglobulinami, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych postępowania. Sporadycznie obserwowano TLS, którego nasilenie może być ciężkie. Aby zminimalizować ryzyko TLS pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą liczbą komórek nowotworowych powinni otrzymać allopurynol lub alternatywną profilaktykę przed inf. produktu leczniczego. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS i wdrożyć odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN w wywiadzie lub nieodpowiednią czynnością nerek, wątroby lub serca w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej podatni na następstwa opisanych niżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego w ciągu 4 m-cy od przyjęcia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. SCT) z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia GVHD przez produkt leczniczy. Leukaferezę w celu wytworzenia produktu leczniczego należy wykonać co najmniej 12 tyg. po allogenicznym SCT. Obecnie brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu z materiału pobranego od pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność HBV, HCV i HIV. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja wirsusowego zapalania wątroby typu B (HBV) i może ona spowodować piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów wcześniej narażonych na terapię skierowaną przeciwko CD19 jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego, jeśli u pacjenta doszło do nawrotu białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty-CD19. Ze względu na ograniczony i krótki czas trwania identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu leczniczego a HIV, niektóre testy oparte na wykrywaniu kwasów nukleinowych (ang. NAT) HIV dostępne w obrocie mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki. Ten produkt leczniczy zawiera 24,3-121,5 mg sodu/dawkę, co odpowiada 1-6% zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu/dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera 11 mg dekstranu 40 i 82,5 mg/ml dimetylosulfotlenku (DMSO). Wiadomo, że każda z tych substancji pomocniczych może spowodować reakcję anafilaktyczną po podaniu pozajelitowym. Pacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na dekstran i DMSO powinni być bardzo dokładnie obserwowani w pierwszych minutach inf. Lek wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy występuje ryzyko zmian lub obniżenia stanu świadomości lub koordynacji w okresie 8 tyg. po inf.

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z tisagenlecleucelem. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że hamują działanie limfocytów T nie było formalnie badane. Podawanie steroidów w małych dawkach zgodnie z algorytmem postępowania w zespole uwalniania cytokin nie wpływa na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się limfocytów T z obecnością receptora CAR. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że stymulują czynność limfocytów T nie było badane, a wpływ tych leków jest nieznany. Bezpieczeństwo immunizacji żywymi szczepionkami podczas lub po leczeniu produktem nie było badane. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tyg. poprzedzających początek chemioterapii limfodeplecyjnej, podczas leczenia produktem i do czasu regeneracji układu immunologicznego po leczeniu produktem.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Należy zapoznać się z inf. o produktach stosowanych podczas chemioterapii limfodeplecyjnej w celu uzyskania informacji o potrzebie stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną. Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby sformułować zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu produktem. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z produktem pozwalających ocenić, czy może on spowodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży. Nie wiadomo, czy produkt może być przeniesiony do organizmu płodu przez łożysko i czy może mieć toksyczne działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię komórek B. Nie zaleca się stosowania produktu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Przed zajściem w ciążę po terapii produktem leczniczym należy omówić te kwestie z lekarzem prowadzącym. U kobiet w ciąży, które otrzymały produkt leczniczy może wystąpić hipogammaglobulinemia. Wskazana jest ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem. Nie wiadomo, czy komórki produktu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią. Po podaniu produktu leczniczego karmienie piersią należy omówić z lekarzem prowadzącym. Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność. Wpływ produktu leczniczego na płodność kobiet i mężczyzn nie był oceniany w badaniach na zwierzętach.

Ocena bezpieczeństwa opiera się na łącznie 194 pacjentach (w tym dzieciach, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B i DLBCL), którzy otrzymali produkt leczniczy w dwóch wieloośrodkowych rejestracyjnych badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały opisane u 79 pacjentów, którym podano produkt leczniczy w inf. w ramach wieloośrodkowego rejestracyjnego badania klinicznego CCTL019B2202. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (77%), zakażenia (73%), hipogammaglobulinemia (53%), gorączka (42%) i zmniejszone łaknienie (38%). Najczęstszymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zmniejszenie liczby białych krwinek (100%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (100%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (100%), zmniejszenie liczby limfocytów (100%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (97%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 89% pacjentów. Najczęstszym niehematologicznym działaniem niepożądanym stopnia 3. i 4. był zespół uwalniania cytokin (48%). Najczęstszymi zaburzeniami wyników hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. było zmniejszenie liczby krwinek białych (97%), zmniejszenie liczby limfocytów (96%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (95%), zmniejszenie liczby płytek krwi (77%) i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (48%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (82% pacjentów) w porównaniu z okresem po upływie 8 tygodni od infuzji (51% pacjentów). Działania niepożądane opisane w tym punkcie były obserwowane u 115 pacjentów, którym produkt podano w inf. podczas jednego, wieloośrodkowego, międzynarodowego badania o zasięgu globalnym, tj. trwającego rejestracyjnego badania klinicznego CCTL019C2201. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (57%), zakażenia (58%), gorączka (35%), biegunka (31%), nudności (29%), uczucie zmęczenia (27%) i hipotensja (25%). Najczęstszymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zmniejszenie liczby limfocytów (100%), zmniejszenie liczby krwinek białych (99%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (97%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (95%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 88% pacjentów. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były: zakażenia (34%) i zespół uwalniania cytokin (23%). Najczęstszymi (>25%) odchyleniami w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. była zmniejszona liczba limfocytów (95%), zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych (82%), zmniejszona liczba białych krwinek (78%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (59%) i zmniejszona liczba płytek krwi (56%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tyg. po inf. (82%) w porównaniu z czasem po upływie 8 tyg. od inf. (48%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia - patogen nieokreślony, zakażenia wirusowe, zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, krwotok, gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość; (często) limfohistiocytoza hemofagocytarna, leukopenia, pancytopenia, koagulopatia, limfopenia; (niezbyt często) aplazja komórek B. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia; (często) reakcja związana z inf., choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; (często) hipoalbuminemia, hiperglikemia, hiponatremia, hiperurykemia, hiperwolemia, hiperkalcemia, zespół rozpadu guza, hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hipernatremia, hipermagnezemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) lęk, stan majaczeniowy, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, encefalopatia; (często) zawroty głowy, neuropatia obwodowa, drżenie, zaburzenia funkcji ruchowych, napady drgawkowe, zaburzenia mowy, nerwoból, ataksja; (niezbyt często) niedokrwienny zawał mózgu. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca: (bardzo często) arytmia; (często) niewydolność serca, zatrzymanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) hipotensja, nadciśnienie; (często) zakrzepica, zespół przesiąkania włośniczek; (niezbyt często) nagłe zaczerwienienie skóry. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel, duszność, niedotlenienie narządów i tkanek; (często) ból jamy ustnej i gardła, obrzęk płuc, upośledzenie drożności nosa, wysięk opłucnowy, przyspieszony oddech, zespół ostrej niewydolności oddechowej; (niezbyt często) naciek w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha; (często) zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, suchość w jamie ustnej, wodobrzusze. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów; (często) ból pleców, ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) ostre uszkodzenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, uczucie zmęczenia, obrzęk, ból, dreszcze; (często) choroba grypopodobna, astenia, zespół niewydolności wielonarządowej. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie aktywności AspAT; (często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie mc., zwiększenie stężenia ferrytyny w surowicy, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, podwyższone miano D-dimerów fibryny, wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, wydłużenie czasu protrombinowego. W trwającym badaniu klinicznym z udziałem dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (N=79) zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 77% pacjentów (u 48% w stopniu nasilenia 3. lub 4.). W ciągu 30 dni od inf. tisagenlecleucelu miały miejsce dwa zgony, w tym jednego pacjenta, który zmarł z powodu postępującej białaczki w warunkach możliwego zespołu uwalniania cytokin oraz jednego pacjenta, u którego wystąpił śmiertelny krwotok śródczaszkowy w przebiegu zespołu uwalniania cytokin który ustąpił, brzusznego zespołu kompartmentowego, koagulopatii i niewydolności nerek. W trwającym badaniu klinicznym z DLBCL (N=115), zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 57% pacjentów (u 23% w stopniu nasilenia 3. lub 4.). Nasilenie zespołu uwalniania cytokin było oceniane w skali Penn w następujący sposób: stopień 1: reakcje łagodne, reakcje wymagające leczenia podtrzymującego; stopień 2: reakcje umiarkowane, reakcje wymagające terapii podawanych dożylnie; stopień 3: reakcje ciężkie, reakcje wymagające leków wazopresyjnych w małych dawkach lub suplementacji tlenem; stopień 4: reakcje zagrażające życiu, reakcje wymagające dużych dawek leków wazopresyjnych lub intubacji; stopień 5: zgon. Postępowanie kliniczne w zespole uwalniania cytokin, patrz ChPL. U pacjentów z ALL z komórek B ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 48% pacjentów po infuzji produktu leczniczego. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 73% (zakażenia nieokreślone 57%, wirusowe 38%, bakteryjne 27% i grzybicze 15%). U 43% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tyg. od inf. produktu leczniczego. U pacjentów z DLBCL ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 34% pacjentów. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 58% (zakażenia nieokreślone 48%, bakteryjne 15%, grzybicze 11% i wirusowe 11%). U 37% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tyg. Ciężką gorączkę neutropeniczną (stopnia 3. lub 4.) obserwowano u 34% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B oraz u 17% pacjentów z DLBCL. Postępowanie z gorączką neutropeniczną przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego. Cytopenie są bardzo częste na podłożu wcześniej stosowanych chemioterapii i leczenia produktem. U wszystkich dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B występowały cytopenie o 3. lub 4. stopniu nasilenia na pewnym etapie po inf. produktu leczniczego. Do objawów cytopenii o 3. i 4. stopniu nasilenia nieustępujących do dnia 28. po inf. produktu leczniczego na podstawie wyników badań laboratoryjnych należały zmniejszona liczba krwinek białych (57%), granulocytów obojętnochłonnych (54%), limfocytów (44%) i trombocytów (42%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (13%). U wszystkich dorosłych pacjentów z DLBCL występowały cytopenie stopnia 3. i 4. na pewnym etapie po inf. produktu leczniczego. Do objawów cytopenii stopnia 3. i 4. nieustępujących do dnia 28. na podstawie wyników badań laboratoryjnych należały zmniejszona liczba trombocytów (39%), limfocytów (29%), granulocytów obojętnochłonnych (25%) i krwinek białych (21%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (14%). Większość toksycznych zdarzeń neurologicznych wystąpiła w ciągu 8 tyg. po inf. i były one przemijające. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B objawy encefalopatii i/lub stanu majaczeniowego wystąpiły u 39% pacjentów (u 10% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tyg. od inf. produktu leczniczego. U pacjentów z DLBCL objawy encefalopatii i/lub stanu majaczeniowego wystąpiły u 20% pacjentów (u 11% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tyg. od inf. produktu leczniczego. Hipogammaglobulinemię zgłaszano u 53% pacjentów leczonych produktem z powodu r/r ALL oraz u 17% pacjentów z r/r DLBCL. Hipogammaglobulinemia może wystąpić u kobiet w ciąży, które otrzymywały produkt leczniczy. U noworodków matek leczonych produktem należy oznaczyć stężenie immunoglobulin. W badaniach klinicznych humoralną immunogenność tisagenlecleucelu mierzono oznaczając przeciwciała przeciwko mysim receptorom CAR19 (anty-mCAR19) w surowicy przed podaniem i po podaniu. Większość pacjentów uzyskała pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał anty-mCAR19 przed podaniem dawki leku u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL (B2202, 91,1%) oraz u dorosłych pacjentów z DLBCL (C2201, 93,9%). Przeciwciała anty-mCAR19 wywołane leczeniem wykryto u 40,5% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL oraz u 8,7% dorosłych pacjentów z DLBCL. Wcześniejsze występowanie przeciwciał i występowanie przeciwciał wywołanych leczeniem nie było związane z wpływem na odpowiedź kliniczną ani nie miało wpływu na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Nie ma dowodów na to, że wcześniejsza obecność przeciwciał anty-mCAR19 lub występowanie przeciwciał anty-mCAR19 wywołanych leczeniem wpływa na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność produktu. Odpowiedzi świadczące o występowaniu immunogenności związanej z limfocytami T nie były obserwowane u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B oraz u dorosłych pacjentów z r/r DLBCL.

Nie dotyczy.

Tisagenlecleucel to autologiczna, immunokomórkowa terapia przeciwnowotworowa, polegająca na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR), w celu zidentyfikowania i wyeliminowania komórek z ekspresją CD19. CAR składa się z fragmentu mysiego przeciwciała o pojedynczym łańcuchu, który rozpoznaje CD19 i łączy się z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnałowymi z 4-1BB (CD137) i CD3 zeta. Element CD3 zeta ma krytyczne znaczenie dla rozpoczynania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast 4-1BB nasila rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Po związaniu z komórkami wykazującymi ekspresję CD19, CAR transmituje sygnał sprzyjający rozprzestrzenianiu limfocytów T i utrzymywaniu się tisagenlecleucelu.

Każdy worek inf. z produktem wykonany z kopolimeru etylenu i octanu winylu zawiera dyspersję komórek tisagenlecleucelu o zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie w taki sposób, aby wykazywały one ekspresję chimerycznego receptora antygenowego skierowanego przeciwko CD19 (żywe limfocyty T posiadające receptor CAR). Stężenie żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR zależy od wskazania i masy ciała pacjenta (w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej [ALL] z komórek B). Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek różnią się pomiędzy seriami przeznaczonymi dla poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T, w produkcie mogą być również obecne komórki NK. Informacja o liczbie żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR/ml i całkowitej liczbie komórek zawartej w danym produkcie jest podana w dokumentacji przygotowanej dla danej serii dołączonej do produktu. 1 lub więcej worków inf. zawierających łącznie 1,2 x 10⁶ do 6 x 10⁸ żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR.