Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) (ang. HRT) dla zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych, wywołanych niedoborem estrogenów. Leczenie przed- i pooperacyjne kobiet w okresie pomenopauzalnym, poddawanych zabiegom pochwowym. Jako pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy.

Lek jest produktem leczniczym zawierającym wyłącznie estrogeny, który może być stosowany u kobiet posiadających macicę oraz po usunięciu macicy. W przypadku zmian zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych: 1 globulka/dobę przez pierwsze tyg. (maks. 4 tyg.), następnie dawkę zmniejsza się zależnie od ustępowania objawów, aż do uzyskania dawki podtrzymującej (np. 1 globulka 2x/tydz.). Leczenie przed- i pooperacyjne u kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanym zabiegom pochwowym: 1 globulka przez 2 tyg. przed zabiegiem; 1 globulka 2x/tydz. przez 2 tyg. po zabiegu. Pomoc diagnostyczna w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy: 1 globulka, co drugi dzień w tyg. poprzedzającym pobranie następnego wymazu. W przypadku pominięcia dawki, produkt leczniczy należy zastosować jak najszybciej chyba, że pominięcie to zostało zauważone w dniu zastosowania następnej dawki. W takim przypadku, należy pominąć zapomnianą dawkę i stosować następne według wcześniej ustalonego schematu. Nie należy stosować 2 dawek/dobę.

Dla rozpoczęcia oraz kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować jak najmniejsze, skuteczne dawki przez najkrótszy okres czasu. U kobiet niestosujących HTZ lub u kobiet, które chcą zamienić obecnie stosowaną ciągłą złożoną HTZ, można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w każdej chwili. U kobiet stosujących ciągłą sekwencyjną HTZ można rozpocząć stosowanie produktu leczniczego tydzień po zakończeniu cyklu. Globulki. Produkt leczniczy należy stosować dopochwowo przed udaniem się na spoczynek nocny. Krem. Produkt leczniczy należy stosować dopochwowo kalibrowanym aplikatorem przed udaniem się na spoczynek nocny. 1 aplikacja (aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu) zawiera 0,5 g kremu, co stanowi 0,5 mg estriolu. Należy zdjąć kapturek z tuby, odwrócić i otworzyć tubę ostrym końcem. Wkręcić aplikator na tubę. Upewnić się, że tłoczek jest w całości wsunięty do aplikatora. Powoli wycisnąć krem do aplikatora aż poczujemy opór tłoczka (tłoczek zatrzyma się w miejscu oznaczonym czerwoną obwódką). Odkręcić aplikator z tuby i z powrotem nałożyć kapturek na tubę. W pozycji leżącej umieścić końcówkę aplikatora z kremem głęboko w pochwie. Powoli wycisnąć całą zawartość kremu z aplikatora do pochwy za pomocą tłoczka. Po użyciu należy wyjąć tłoczek z aplikatora pokonując punkt oporu i dokładnie umyć obie części w ciepłej wodzie z mydłem. Nie należy używać detergentów. Po umyciu obie części należy dobrze wypłukać. Nie wkładać aplikatora do gorącej lub wrzącej wody. Urządzenie można złożyć ponownie wkładając tłoczek do aplikatura tak, by pokonać punkt oporu. Po opróżnieniu tuby aplikator należy wyrzucić.

Nadwrażliwość na estriol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu. Występowanie obecnie lub w przeszłości raka piersi bądź jego podejrzenie. Występowanie obecnie nowotworów złośliwych estrogenozależnych lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu. Nieleczona hiperplazja endometrium. Wcześniejsza, bądź obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Stwierdzone zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, niedobór białka S lub antytrombiny). Występowanie kiedykolwiek zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w przeszłości, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy. Porfiria.

W leczeniu objawów menopauzy, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, kiedy wpływają one ujemnie na jakość życia. Przynajmniej raz w roku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ. HTZ powinna być kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad ryzykiem. Dostępne dane dotyczące zagrożeń związanych z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednak ze względu na niski poziom ryzyka bezwzględnego u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być wyższy niż u kobiet starszych. Przed rozpoczęciem lub przywróceniem HTZ, powinien zostać zebrany dokładny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne (uwzględniające miednicę i piersi) powinno opierać się na wskazówkach z wywiadu, jak również przeciwwskazaniach i środkach ostrożności. Podczas trwania leczenia zalecane są wizyty kontrolne o częstości i charakterze dopasowanym do pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w obrębie piersi należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce. Badania, uwzględniające odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, powinno wykonywać się w zgodzie z obecnie obowiązującymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do wymogów klinicznych poszczególnych pacjentek. W przypadku obecności następujących stanów, ich wystąpienia w przeszłości i/lub nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna pozostawać pod stałą kontrolą. Należy wziąć pod uwagę, iż w trakcie stosowania produktu leczniczego, może dojść do nawrotu lub pogorszenia niżej wymienionych stanów: mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; nadciśnienie; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z lub bez zmian naczyniowych; kamica żółciowa; migrena lub (ciężki) ból głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Leczenie powinno zostać przerwane w przypadku wystąpienia przeciwwskazania, jak również w przypadku wystąpienia: żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby; znaczącego wzrostu ciśnienia krwi; wystąpienia de novo bólu głowy o charakterze migrenowym; ciąży. Hiperplazja endometrium i rak endometrium: aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 aplikacji (0,5 mg estriolu), dawka ta nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tyg. Wyniki jednego badania epidemiologicznego wykazały, że długoterminowe podawanie doustne małych dawek estriolu, może zwiększać ryzyko wystąpienia raka endometrium. Nie dotyczy to podawania dopochwowego. Ryzyko to zwiększa się wraz z czasem trwania leczenia, a zmniejsza się w ciągu roku po zaprzestaniu terapii. Zwiększone ryzyko głównie odnosi się do mniej inwazyjnych i bardziej zróżnicowanych nowotworów. Krwawienia z pochwy występujące podczas leczenia powinny być dokładnie zbadane. Pacjentka powinna zostać poinformowana o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi krwawienie z pochwy. Dostępne dane wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową i prawdopodobnie również HTZ estrogenową; ryzyko to jest zależne od czasu trwania HTZ. Randomizowane badanie kliniczne, z grupą kontrolną placebo (ang. WHI) i badania epidemiologiczne potwierdzają istnienie podwyższonego ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, które wykazano po około 3 latach leczenia. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych stwierdzono niewielki wzrost ryzyka raka piersi, które jest znamiennie niższe od stwierdzonego u osób przyjmujących kombinację estrogenu i progestagenu. Wzrost ryzyka staje się widoczny w okresie kilku lat leczenia, lecz wraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku (maks. 5) lat od zakończenia terapii. HTZ, a zwłaszcza złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, powoduje zwiększenie radiologicznej gęstości tkanki gruczołu sutkowego w obrazie mammograficznym, co może w sposób niepożądany wpływać na możliwość radiologicznego wykrycia raka piersi. Wyniki badań klinicznych wykazały, że w odróżnieniu od pozostałych estrogenów, estriol nie powoduje zwiększenia gęstości tkanki gruczołowej piersi w obrazie mammograficznym. Nie wiadomo, czy stosowanie produktu leczniczego niesie takie samo ryzyko. W badaniu epidemiologicznym, dotyczącym 3345 kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i 3454 kobiet zdrowych, nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi, co stwierdzono w przypadku innych estrogenów. Niemniej jednak, znaczenie kliniczne tych wyników badań nie jest jeszcze potwierdzone. Dlatego też, przed rozpoczęciem stosowania HTZ, należy rozważyć korzyści z niej wynikające i ryzyko zachorowania na raka piersi. Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) przyjmowanie HTZ zawierającej wyłącznie estrogen powoduje niewielkie zwiększenie ryzyka raka jajnika. Niektóre badania, w tym badanie WHI, wskazują, że długotrwałe przyjmowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieco niższe ryzyko. Nie wiadomo, czy długotrwałe przyjmowanie niskodawkowych estrogenów (w tym produktu leczniczego) powoduje inne ryzyko niż pozostałe produkty lecznicze zawierające wyłącznie estrogen. HTZ związana jest z 1,3 do 3-krotnym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie powyższych epizodów jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w okresie późniejszym. Badania te nie dotyczyły stosowania produktu leczniczego. Ze względu na brak danych nie wiadomo, czy produkt leczniczy niesie ze sobą taki sam poziom ryzyka. U pacjentek ze stwierdzoną trombofilią występuje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a HTZ może dodatkowo przyczyniać się do tego ryzyka. Z tego względu HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Ogólnie znane czynniki ryzyka występowania ŻChZZ obejmują przyjmowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc. powyżej 30 kg/m²), ciążę lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich osób po zabiegach operacyjnych, należy podjąć środki, które zapobiegają wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji. Jeśli po przeprowadzeniu planowanego zabiegu operacyjnego konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ 4-6 tyg. przed operacją. Leczenie należy wznowić dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Jeśli wskazaniem do stosowania produktu leczniczego jest „terapia przed- i pooperacyjna..”, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe. Kobiety u których w wywiadzie nie stwierdzono żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a które mają krewnego pierwszego stopnia, u którego w młodym wieku wystąpiła zakrzepica, można poddać badaniu przesiewowemu po starannym omówieniu jego ograniczeń (podczas badania przesiewowego wykrywa się tylko część przypadków trombofilii). HTZ jest przeciwwskazana w przypadku zidentyfikowania trombofilii, która nie jest związana z zakrzepicą u członków rodziny, lub jeśli to zaburzenie jest „poważne” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń). W przypadku kobiet, które stosują już leczenie przeciwzakrzepowym produktem leczniczym należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania HTZ. Jeżeli ŻChZZ wystąpi po wdrożeniu terapii, produkt leczniczy powinien być odstawiony. Pacjentki powinny zostać poinformowane, aby niezwłocznie skontaktowały się ze swoim lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba niedokrwienna serca: nie istnieją dowody wynikające z kontrolowanych randomizowanych badań na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, które przyjmowały złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ estrogenową. Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie podwyższone. Ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej jest silnie zależne od wieku, liczba przypadków choroby wieńcowej wywołanej stosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej u zdrowych kobiet w wieku przedmenopauzalnym jest bardzo niska, lecz wrasta z wiekiem. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ. Złożona HTZ estrogenowo-progestagenowa oraz HTZ estrogenowa zwiększa ryzyko udaru niedokrwiennego nawet półtorakrotnie. Ryzyko względne nie ulega zmianie z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy, jednak ze względu na fakt, że podstawowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem. Estrogeny mogą powodować retencję płynów, tak więc pacjentki z niewydolnością serca lub nerek powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą. Estriol jest słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny. HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększenie ryzyka możliwej demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie w sposób ciągły złożonej lub estrogenowej HTZ po 65 rż. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny. Krem. Produkt leczniczy zawiera alkohol cetylowy oraz alkohol stearylowy. Składniki te mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry). Brak informacji wskazujących na wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

W praktyce klinicznej, nie stwierdzono interakcji między produktem leczniczym, a innymi stosowanymi produktami leczniczymi. Chociaż dane są ograniczone, interakcje pomiędzy produktem leczniczym, a innymi produktami leczniczymi mogą wystąpić. Interakcje opisane, jako związane ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi mogą również odnosić się do produktu leczniczego. Przemiany metaboliczne estrogenów mogą ulec nasileniu podczas równoczesnego stosowania substancji znanych jako induktory enzymów odpowiadających za metabolizm produktu leczniczego, zwłaszcza induktory enzymów cytochromu P-450, takich jak przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, znane są również jako inhibitory wykazujące silne właściwości indukujące przy równoczesnym stosowaniu ze steroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Klinicznie, zwiększenie metabolizmu estrogenów może powodować osłabienie działania oraz zmiany w profilu krwawienia macicznego.

Produkt leczniczy przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w leczeniu kobiet po menopauzie (występującej naturalnie i jako następstwo zabiegu chirurgicznego). Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie stosowania produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki badań epidemiologicznych związanych z nieumyślną ekspozycją płodu na działanie estrogenów nie wykazują działania teratogennego ani toksycznego. Produkt leczniczy jest niewskazany u kobiet w czasie laktacji. Estriol jest wydzielany z pokarmem kobiecym i może zmniejszać jego ilość.

Zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzące z przeglądu literatury oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zatrzymanie płynów w organizmie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: dyskomfort oraz ból piersi, pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych, wydzielina z szyjki macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: podrażnienie w miejscu podania oraz świąd, objawy grypopodobne. Objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą również wskazywać na za dużą dawkę. Inne działania niepożądane zgłaszano przy zastosowaniu terapii estrogenowo-pregestagenowej: estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium; zapalenie pęcherzyka żółciowego; podskórne i skórne zaburzenia: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobna demencja w wieku powyżej 65 lat; zawał serca i udar mózgu (globulka). Ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową dłużej niż 5 lat jest podwyższone nawet 2-krotnie. Podwyższone ryzyko u kobiet stosujących terapię estrogenową jest znamiennie niższe od obserwowanego u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową. Poziom ryzyka jest zależny od czasu trwania terapii. Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania klinicznego z kontrolą placebo (badanie WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie Million Women - szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach terapii, amerykańskie badania WHI - ryzyko raka piersi po 5 latach terapii, szczegóły patrz ChPL. Długotrwałe przyjmowanie HTZ estrogenowej i złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika. W badaniu Million Women po 5 latach przyjmowania HTZ wystąpił 1 przypadek na 2500 kobiet. HTZ powoduje 1,3-3-krotne podwyższenie względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w 1-szym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Badania WHI - ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 5 lat terapii, szczegóły patrz ChPL. Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone u kobiet przyjmujących HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat. Stosowanie terapii estrogenowej i terapii estrogenowo-progestagenowej jest związane z prawie półtorakrotnie wyższym ryzykiem względnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, lecz ze względu na fakt, że ryzyko wyjściowe jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ zwiększa się z wiekiem. Połączone badania WHI - ryzyko udaru niedokrwiennego w okresie 5 lat terapii, szczegóły patrz ChPL.

Ostra toksyczność estriolu u zwierząt jest bardzo mała. Dlatego też, przedawkowanie produktu leczniczego przy podawaniu dopochwowym jest mało prawdopodobne. W przypadku spożycia dużej ilości estriolu mogą wystąpić nudności, wymioty i krwawienia. Brak jest specyficznego antidotum. W razie potrzeby, należy zastosować leczenie objawowe.

Produkt leczniczy zawiera naturalny żeński hormon płciowy - estriol. Inaczej niż w przypadku innych estrogenów, estriol działa krótkotrwale, ponieważ czas pozostawania w jądrach komórek endometrium jest krótki. Estriol może być stosowany jako substytut podawany w związku z zahamowaniem wytwarzania estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym i dla zmniejszenia objawów menopauzalnych. Estriol jest szczególnie skuteczny w leczeniu dolegliwości związanych z układem moczowo-płciowym. W przypadku zmian zanikowych dolnych dróg moczowo-płciowych estriol powoduje normalizację nabłonka dróg moczowo-płciowych i pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy. W wyniku tego zwiększa się odporność komórek nabłonka dróg moczowo-płciowych na infekcje i procesy zapalne pochwy takie jak dyspareunia, suchość w pochwie, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia w oddawaniu moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu.

1 globulka zawiera 0,5 mg estriolu.