Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. MCL). Produkt leczniczy w monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, lub wenetoklaksem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL). Produkt leczniczy w monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma (WM), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię lub pacjentów leczonych po raz pierwszy, u których nie jest odpowiednie zastosowanie chemioimmunoterapii. Produkt leczniczy w skojarzeniu z rytuksymabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z WM.

Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. MCL. Zalecana dawka w leczeniu MCL to 560 mg raz/dobę. CLL i WM. Zalecana dawka w leczeniu CLL i WM w monoterapii jak i w terapii skojarzonej to 420 mg (3 kaps.) raz/dobę (szczegóły dotyczące schematu terapii skojarzonej, patrz ChPL.). Leczenie produktem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. W skojarzeniu z wenetoklaksem w leczeniu CLL, produkt należy podawać jako lek pojedynczy przez 3 cykle (1 cykl trwa 28 dni), a następnie przez 12 cykli produkt z wenetoklaksem. Pełne informacje na temat dawkowania wenetoklaksu, patrz ChPL wenetoklaksu. Podczas podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z terapią anty-CD20, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed terapią anty-CD20, gdy jest podawana tego samego dnia. Dostosowanie dawki. Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na ibrutynib. Należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 280 mg raz/dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 140 mg raz/dobę lub wstrzymać podawanie na okres do 7 dni w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego w razie nowego wystąpienia lub nasilenia: niewydolności serca stopnia 2., zaburzeń rytmu serca stopnia 3., toksyczności niehematologicznych stopnia ≥3., neutropenii stopnia 3. lub większego, z zakażeniem lub gorączką, lub toksyczności hematologicznych stopnia 4. Gdy objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub ustąpią, można wznowić leczenie produktem w zalecanej dawce. Zalecane modyfikacje dawki dla zdarzeń niekardiologicznych, szczegóły patrz ChPL. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia zdarzeń związanych z niewydolnością serca lub zaburzeniami rytmu serca. MCL modyfikacja dawki po ustąpieniu. Niewydolność serca stopnia 2.: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy wznowić leczenie w dawce 420 mg/dobę; 2. wystąpienie toksyczności: należy wznowić leczenie w dawce 280 mg/dobę; 3. wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. Zaburzenia rytmu serca stopnia 3: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy wznowić leczenie w dawce 420 mg/dobę (ocenić bilans korzyści do ryzyka przed wznowieniem leczenia); 2. wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. Niewydolność serca stopnia 3. lub 4.: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. Zaburzenia rytmu serca stopnia 4.: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. CLL/WM modyfikacja dawki po ustąpieniu. Niewydolność serca stopnia 2.: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy wznowić leczenie w dawce 280 mg/dobę; 2. wystąpienie toksyczności: należy wznowić leczenie w dawce 140 mg/dobę; 3. wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. Zaburzenia rytmu serca stopnia 3: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy wznowić leczenie w dawce 280 mg/dobę (ocenić bilans korzyści do ryzyka przed wznowieniem leczenia); 2. wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. Niewydolność serca stopnia 3. lub 4.: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. Zaburzenia rytmu serca stopnia 4.: 1-wsze wystąpienie toksyczności: należy odstawić produkt. Pominięcie dawki. W razie pominięcia przyjęcia dawki w odpowiednim czasie, należy przyjąć ją niezwłocznie tego samego dnia i kontynuować przyjmowanie następnego dnia, według dotychczasowego schematu. Nie należy przyjmować dodatkowych tabl. w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzano szczególnych badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych produktu leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr większy niż 30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie i okresowo monitorować stężenie kreatyniny w surowicy. Produkt można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min) tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i należy dokładnie obserwować pacjentów, w celu wykrycia objawów toksyczności. Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby. Ibrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W badaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dane wykazały zwiększenie ekspozycji na ibrutynib. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 280 mg/dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 140 mg/dobę. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu i w razie potrzeby, zastosować się do wytycznych modyfikacji dawki. Nie zaleca się podawania produktu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Ciężkie choroby serca. Do badań klinicznych produktu nie włączano pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży 0-18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności. Obecnie dostępne dane u pacjentów z dojrzałym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B, szczegóły patrz ChPL.

Produkt należy podawać doust. raz/dobę, popijając szklanką wody, o tej samej porze każdego dnia. Tabl. należy połykać w całości popijając wodą i nie należy ich łamać ani żuć. Nie wolno przyjmować produktu razem z sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych produktem.

Zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych produktem, zarówno z małopłytkowością jak i bez małopłytkowości. Obejmowały one niewielkie zdarzenia krwotoczne, takie jak uraz, krwawienie z nosa i wybroczyny; i duże zdarzenia krwotoczne, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, obejmujące krwawienie z żołądka lub jelit, krwotok wewnątrzczaszkowy, krwiomocz. Nie należy stosować warfaryny ani innych antagonistów wit. K jednocześnie z produktem. Stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi (leki przeciwpłytkowe) jednocześnie z produktem zwiększa ryzyko poważnych krwawień. Większe ryzyko poważnych krwawień obserwowano w przypadku leków przeciwzakrzepowych, niż w przypadku leków przeciwpłytkowych. Należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego lub przeciwpłytkowego podczas jednoczesnego stosowania z produktem. Należy obserwować objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Należy unikać stosowania suplementów takich jak olej rybi i wit. E. Należy wstrzymać stosowanie produktu przez co najmniej 3-7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym, w zależności od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia. Mechanizm zdarzeń krwotocznych nie został w pełni poznany. Nie badano pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną. Stwierdzono kilka przypadków leukostazy u pacjentów leczonych produktem. Duża liczba krążących limfocytów (>400 000/µg) może powodować zwiększone ryzyko. Należy rozważyć czasowe wstrzymanie podawania produktu. Należy dokładnie obserwować pacjentów. W razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające, obejmujące nawodnienie i/lub leczenie cytoredukcyjne. Zgłaszano przypadki pęknięcia śledziony po przerwaniu terapii produktem. Stan choroby i wielkość śledziony należy dokładnie monitorować (np. badaniem klinicznym, USG), gdy terapia produktem zostanie przerwana lub zakończona. Pacjenci, u których wystąpią bóle lewego górnego odcinka jamy brzusznej lub barku powinni zostać zbadani i należy rozważyć możliwość pęknięcia śledziony. U pacjentów leczonych produktem leczniczym stwierdzano zakażenia (w tym posocznicę, posocznicę neutropeniczną, zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze). Niektóre z tych zakażeń skutkowały hospitalizacją i śmiercią. U większości pacjentów z zakażeniami prowadzącymi do zgonu stwierdzono neutropenię. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia gorączki, nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, neutropenii i zakażenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych należy rozważyć profilaktykę, wg. standardów postępowania. Po zastosowaniu ibrutynibu zgłaszano przypadki inwazyjnych zakażeń grzybiczych, w tym zakażeń Aspergillus, Cryptococcus i Pneumocystis jiroveci. Zgłoszone przypadki inwazyjnych zakażeń grzybiczych wiązały się ze skutkami śmiertelnymi. Zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. PML), w tym zakończone zgonem po stosowaniu ibrutynibu podczas wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej. W diagnozie różnicowej należy rozważyć możliwość wystąpienia PML u pacjentów z nowymi neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, lub nasileniem istniejących. W razie podejrzewania PML należy wykonać odpowiednie badania i przerwać leczenie, do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w kierunku PML, w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. U pacjentów leczonych produktem występowały przypadki działania toksycznego na wątrobę, reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz przypadki wirusowego zapalenia wątroby typu E, które mogą być przewlekłe. U pacjentów leczonych produktem występowała niewydolność wątroby, w tym zdarzenia zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia produktem należy ocenić czynność wątroby i stan wirusowego zapalenia wątroby. W trakcie leczenia pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby. W zależności od wskazań klinicznych, należy wykonać badania wiremii i badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z lokalnymi wytycznymi medycznymi. W przypadku pacjentów, u których zdiagnozowano zdarzenia dotyczące wątroby, należy rozważyć konsultację z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby w celu podjęcia odpowiedniego postępowania. U pacjentów leczonych produktem stwierdzano, związane z leczeniem, cytopenie stopnia 3. lub 4. (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Należy badać morfologię krwi raz/m-c. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Należy obserwować pacjentów czy nie występują objawy płucne, wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc. W razie wystąpienia objawów należy przerwać stosowanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie śródmiąższowej choroby płuc. Jeśli objawy będą utrzymywać się należy ocenić ryzyko i korzyści terapii produktem i zastosować zalecenia dotyczące modyfikacji dawki. U pacjentów leczonych produktem występowały zakończone zgonem i ciężkie zaburzenia rytmu serca oraz niewydolność serca. Pacjenci w zaawansowanym wieku, w stanie sprawności ≥2 wg ang. ECOG lub ze współistniejącymi chorobami serca mogą być bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia zdarzeń, w tym nagłych zdarzeń sercowych ze skutkiem śmiertelnym. Stwierdzano migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, tachyarytmię komorową oraz niewydolnośći serca szczególnie u pacjentów z ostrymi zakażeniami lub czynnikami ryzyka sercowego, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i niemiarowość rytmu serca w wywiadzie. Przed rozpoczęciem stosowania produktu należy przeprowadzić odpowiednią ocenę kliniczną wywiadu i czynności serca. Pacjenci powinni być uważnie monitorowani w trakcie leczenia, w celu wykrycia objawów klinicznego pogorszenia czynności serca i powinni być prowadzeni klinicznie. U pacjentów, u których istnieją zagrożenia sercowo-naczyniowe, należy rozważyć dalszą ocenę (np. EKG, echokardiogram), jeśli jest to wskazane. U pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowych, przed rozpoczęciem leczenia produktem należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka; można rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia. U pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe tachyarytmii komorowej, należy czasowo odstawić produkt i dokonać dokładnej oceny klinicznej korzyści do ryzyka przed ewentualnym wznowieniem leczenia. U pacjentów z wcześniej występującym migotaniem przedsionków, wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, należy rozważyć alternatywne leczenie do produktu. U pacjentów, u których wystąpi migotanie przedsionków podczas terapii produktem, należy dokonać szczegółowej oceny ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem oraz gdy nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia do produktu, należy rozważyć dokładnie kontrolowane leczenie przeciwzakrzepowe. Pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca podczas stosowania produktu. W niektórych z tych przypadków niewydolność serca ustąpiła lub uległa poprawie po odstawieniu produktu lub zmniejszeniu dawki. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano występowanie incydentów naczyniowomózgowych, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i udaru niedokrwiennego, w tym także zakończonych zgonem, z jednoczesnym migotaniem przedsionków i/lub nadciśnieniem tętniczym oraz bez nich. Wśród przypadków ze zgłoszonym opóźnieniem, od czasu rozpoczęcia leczenia produktem do wystąpienia niedokrwiennych zmian naczyniowych w OUN upływało kilka m-cy (ponad 1 m-c w 78% i ponad 6 m-cy w 44% przypadków), co podkreśla konieczność regularnego kontrolowania stanu pacjentów. Raki skóry niebędące czerniakiem zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym niż u pacjentów otrzymujących komparatory w zbiorczych porównawczych randomizowanych badaniach fazy 3. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia raka skóry niebędącego czerniakiem. U pacjentów leczonych produktem stwierdzano nadciśnienie tętnicze. Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjentów leczonych produktem i jeśli zajdzie taka potrzeba, włączyć lub dostosować leczenie przeciwnadciśnieniowe w trakcie terapii produktem. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano przypadki HLH (w tym przypadki śmiertelne). Limfohistiocytoza hemofagocytarna jest zagrażającym życiu zespołem patologicznej aktywacji immunologicznej, charakteryzującym się objawami klinicznymi i objawami skrajnego uogólnionego stanu zapalnego. Limfohistiocytoza hemofagocytarna charakteryzuje się gorączką, hepatosplenomegalią, hipertriglicerydemią, wysokim stężeniem ferrytyny w surowicy i cytopenią. Pacjenci powinni być informowani o objawach HLH. Pacjenci, u których występują wczesne objawy patologicznej aktywacji immunologicznej, powinni być natychmiast poddani ocenie klinicznej i należy rozważyć rozpoznanie HLH. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na ibrutynib, a tym samym zwiększyć ryzyko wystąpienia toksyczności. Jednakże, jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na produkt, a tym samym do braku skuteczności leczenia. Należy unikać, jeśli tylko to możliwe, jednoczesnego stosowania produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4 i silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4, a jednoczesne stosowanie należy rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają znacznie nad ryzykiem. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności produktu, jeśli musi być zastosowany inhibitor CYP3A4. W przypadku konieczności stosowania induktora CYP3A4, należy uważnie monitorować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności produktu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania produktu. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. powl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i jest zasadniczo wolna od sodu. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących produkt zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy i astenię i należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Substancje, które mogą zwiększać stężenie ibrutynibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie produktu i produktów leczniczych, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami może zwiększać ekspozycję na ibrutynib i należy unikać podawania silnych inhibitorów CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, bardzo silnego inhibitora CYP3A4, u 18 zdrowych osób będących na czczo, zwiększało ekspozycję (C_max i AUC) ibrutynibu o, odpowiednio, 29- i 24x. Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że silny inhibitor CYP3A4, klarytromycyna, może zwiększać AUC ibrutynibu o 14x. U pacjentów z nowotworami B-komórkowymi, przyjmujących produkt z jedzeniem, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4, worykonazolu, powodowało zwiększenie C_max o 6,7-razy a AUC o 5,7x. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol i posakonazol). Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i istnieje konieczność zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu do 140 mg na czas stosowania inhibitora lub odstawić produkt czasowo (na 7 dni lub mniej). Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać, w razie potrzeby, wytycznych modyfikacji dawki. U pacjentów z nowotworami B-komórkowymi, przyjmujących produkt z jedzeniem, jednoczesne podawanie erytromycyny, inhibitora CYP3A4, powodowało zwiększenie C_max o 3,4x, a AUC o 3,0x. Jeśli istnieje konieczność zastosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (np. flukonazol, erytromycyna, amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, diltiazem, fosamprenawir, imatynib, werapamil, amiodaron lub dronedaron), należy zmniejszyć dawkę produktu do 280 mg w trakcie stosowania inhibitora. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki, w razie potrzeby. Symulacje z zastosowaniem warunków na czczo sugerują, że umiarkowane inhibitory CYP3A4, azytromycyna i fluwoksamina, mogą zwiększać AUC ibrutynibu o <2x. Skojarzenie z łagodnymi inhibitorami nie wymaga zmiany dawkowania. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i w razie potrzeby, przestrzegać wytycznych modyfikacji dawki. Jednocześnie podawany sok grejpfrutowy, zawierający inhibitory CYP3A4, u ośmiu zdrowych osób, zwiększał ekspozycję (C_max i AUC) ibrutynibu o około odpowiednio 4- i 2x. Należy unikać spożycia grejpfrutów i gorzkich pomarańczy podczas leczenia produktem, gdyż one zawierają umiarkowane inhibitory CYP3A4. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu. Podawanie produktu z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu. Jednoczesne podawanie ryfampicyny na czczo, silnego CYP3A4 induktora, u 18 zdrowych osób, zmniejszało ekspozycję (C_max i AUC) na ibrutynib o, odpowiednio, 92 i 90%. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina) jest przeciwwskazane. W trakcie leczenia produktem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca, gdyż mogą one zmniejszyć skuteczność terapii. Należy rozważyć zastosowanie innych leków z mniejszą indukcją CYP3A4. Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i wymagane jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia braku skuteczności leczenia. Łagodne induktory mogą być stosowane jednocześnie z produktem, jednakże należy obserwować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności. Rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH, z mniejszą rozpuszczalnością w wyższym pH. Stwierdzano mniejsze C_max u zdrowych osób, które przyjęły na czczo pojedynczą dawkę 560 mg ibrutynibu po przyjmowaniu 40 mg omeprazolu raz/dobę przez 5 dni. Nie ma dowodów, by mniejsze C_max miało znaczenie kliniczne, a produkty lecznicze podwyższające pH żołądka (np. inhibitory pompy protonowej) stosowano bez ograniczeń w podstawowych badaniach klinicznych. Leki, których stężenia w osoczu mogą zmieniać się pod wpływem ibrutynibu. Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i białka oporności raka piersi (ang. BCRP) w warunkach in vitro. W związku z brakiem dostępnych danych klinicznych dotyczących tej interakcji, nie można wykluczyć hamowania jelitowego P-gp i BCRP po podaniu terapeutycznej dawki ibrutynibu. By zminimalizować możliwe interakcje w przewodzie pokarmowym, doust. substraty P-gp lub BCRP z wąskim indeksem terapeutycznym, takie jak digoksyna czy metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 h przed lub po przyjęciu produktu. Ibrutynib może także hamować BCRP w wątrobie i zwiększać ekspozycję na takie produkty, jak rozuwastatyna, które podlegają aktywnemu usuwaniu z komórek wątrobowych przy udziale BCRP. W badaniach ibrutynibu (420 mg) w skojarzeniu z wenetoklaksem (400 mg), u pacjentów z CLL obserwowano zwiększenie ekspozycji na wenetoklaks (około 1,8-krotne na podstawie AUC) w porównaniu z danymi dotyczącymi wenetoklaksu w monoterapii. W badaniu interakcji u pacjentów z nowotworami komórek B pojedyncza dawka 560 mg ibrutynibu nie miała klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na midazolam, substrat CYP3A4. W tym samym badaniu, 2 tyg. leczenia ibrutynibem w dawce 560 mg/dobę nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doust. środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), midazolamu - substratu CYP3A4, ani bupropionu - substratu CYP2B6.

Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja kobiet: na podstawie badań na zwierzętach, stwierdzono, że produkt może być szkodliwy dla płodu, gdy jest podawany ciężarnym kobietom. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu i do 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Dlatego też, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcyjną podczas stosowania produktu i przez okres 3 m-cy po zakończeniu leczenia. Nie należy stosować produktu podczas ciąży. Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród. Nie wiadomo, czy ibrutynib lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią dzieci. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem. Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maks. dawek 100 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna u ludzi [ang. HED] 16 mg/kg mc./dobę). Brak danych dotyczących wpływu ibrutynibu na płodność u ludzi.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były biegunka, neutropenia, bóle mięśniowo-szkieletowe, krwotok (np. siniaki), wysypka, nudności, trombocytopenia, ból stawów i zakażenia górnych dróg oddechowych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./4. (≥5%) były neutropenia, limfocytoza, trombocytopenia, nadciśnienie i zapalenie płuc. Profil bezpieczeństwa określono na podstawie zbiorczych danych z udziału 1981 pacjentów przyjmujących produkt, w 4 badaniach klinicznych 2 fazy i 8 randomizowanych badaniach 3 fazy oraz raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu. Pacjenci leczeni na MCL, w badaniach klinicznych otrzymywali produkt w dawce 560 mg raz/dobę, a pacjenci leczeni na CLL lub WM, w badaniach klinicznych otrzymywali produkt w dawce 420 mg raz/dobę. Wszyscy pacjenci w badaniach klinicznych otrzymywali produkt do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta z wyjątkiem badań z zastosowaniem produktu w skojarzeniu z wenetoklaksem, w których pacjenci otrzymywali leczenie o ustalonym czasie trwania (badania CLL3011 i PCYC- 1142-CA). Mediana czasu trwania leczenia produktem w zbiorczym zestawie danych wynosiła 14,7 m-cy. Mediana czasu trwania leczenia w przypadku CLL/SLL wynosiła 14,7 m-cy (do 52 m-cy); MCL - 11,7 m-cy (do 28 m-cy); WM - 21,6 m-cy (do 37 m-cy). Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z nowotworami B-komórkowymi. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie skóry; (często) posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok; (niezbyt często) zakażenia Cryptococcus, zakażenia Pneumocystis, zakażenia Aspergillus, reaktywacja wirusa WZW B. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): (często) rak skóry niebędący czerniakiem, rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, trombocytopenia, limfocytoza; (często) neutropenia z gorączką, leukocytoza; (rzadko) leukostaza. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperurykemia; (niezbyt często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy; (często) neuropatia obwodowa; (niezbyt często) incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny; udar niedokrwienny. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie; (niezbyt często) krwotok w gałce ocznej. Zaburzenia serca: (często) niewydolność serca, migotanie przedsionków; (niezbyt często) tachyarytmia komorowa, zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) krwotok, siniaczenie, nadciśnienie; (często) krwawienie z nosa, wybroczyny; (niezbyt często) krwiak podtwardówkowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej, nudności, zaparcia, dyspepsja. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (często) pokrzywka, rumień, łamliwość paznokci; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej, dermatozy neutrofilowe; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów, skurcze mięśniowe, ból mięśniowo-szkieletowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych. Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych: z 1981 pacjentów leczonych produktem z powodu nowotworów B komórkowych, 6% pacjentów przerwało leczenie, głównie z powodu działań niepożądanych. Obejmowały one zapalenie płuc, migotanie przedsionków, neutropenię, wysypkę, trombocytopenię i krwotok. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u około 8% pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku: z 1981 pacjentów leczonych produktem, 50% pacjentów miało co najmniej 65 lat. Zapalenie płuc stopnia 3. lub wyższego (11% pacjentów w wieku co najmniej 65 lat vs. 4% pacjentów poniżej 65 lat) i trombocytopenia (11% pacjentów w wieku co najmniej 65 lat vs. 5% pacjentów w wieku poniżej 65 lat) występowały częściej u osób w podeszłym wieku leczonych produktem. Przeanalizowano dane dotyczące bezpieczeństwa z długoterminowej terapii produktem, trwającej ponad 5 lat, od 1284 pacjentów (wcześniej nieleczeni z CLL/SLL n = 162 i z nawrotową/lekooporną CLL/SLL n = 646, nawrotowym/lekoopornym MCL n=370 i WM n=106). Mediana czasu trwania leczenia CLL/SLL wynosiła 51 m-cy (zakres 0,2-98 m-cy), przy czym 70% i 52% pacjentów otrzymywało leczenie, odpowiednio, przez ponad 2 lata i 4 lata. Mediana czasu trwania leczenia MCL wynosiła 11 m-cy (zakres 0-87 m-cy), przy czym 31% i 17% pacjentów otrzymywało leczenie, odpowiednio, przez ponad 2 lata i 4 lata. Mediana czasu trwania leczenia WM wynosiła 47 m-cy (zakres 0,3-61 m-cy), przy czym 78% i 46% pacjentów było leczonych, odpowiednio, przez ponad 2 lata i 4 lata. Ogólny znany profil bezpieczeństwa pacjentów narażonych na produkt pozostał stały, z wyjątkiem rosnącej częstości występowania nadciśnienia, bez żadnych nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Częstość występowania nadciśnienia stopnia 3. lub wyższego wynosiła 4% (rok 0-1), 7% (rok 1-2), 9% (rok 2-3), 9% (rok 3-4) i 9% (rok 4-5); całkowita częstość występowania w okresie 5 lat wynosiła 11%. Dzieci i młodzież: ocena bezpieczeństwa opiera się na danych z badania 3. fazy, w którym stosowano produkt w skojarzeniu ze schematem zawierającym rytuksymab, ifosfamid, karboplatynę, etopozyd i deksametazon (RICE) lub schematem zawierającym rytuksymab, winkrystynę, ifosfamid, karboplatynę, idarubicynę i deksametazon (RVICI), jako terapia podstawowa lub sama terapia podstawowa u dzieci i młodzieży (w wieku 3-19 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie, dojrzałym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B. W tym badaniu nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych.

Dane dotyczące przedawkowania produktu są ograniczone. Nie osiągnięto maks. tolerowanej dawki w badaniu fazy 1, w którym pacjenci otrzymywali do 12,5 mg/kg mc./dobę (1400 mg/dobę). W odrębnym badaniu, u 1 zdrowego osobnika otrzymującego dawkę 1680 mg, wystąpiło odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych stopnia 4 (AlAT i AspAT). Nie ma specyficznego antidotum na produkt. Pacjentów, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana, należy dokładnie obserwować i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Ibrutynib jest silnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Ibrutynib tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową (Cys-481) w czynnym miejscu BTK, prowadząc do trwałego zahamowania aktywności enzymatycznej BTK. BTK, członek rodziny kinaz Tec, jest ważną cząsteczką sygnałową (ang. BCR i szlaków receptorowych cytokin. Szlak BCR bierze udział w patogenezie kilku nowotworów złośliwych z komórek B, w tym MCL, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (ang. DLBCL), chłoniaka grudkowego i CLL. Kluczowa rola BTK w przekazywaniu sygnałów przez receptory powierzchniowe komórek B skutkuje pobudzeniem szlaków niezbędnych do komunikacji chemotaksji i adhezji komórek B. Badania niekliniczne wykazały, że ibrutynib skutecznie hamuje złośliwą proliferację komórek B i przeżycie in vivo oraz migrację komórek i adhezję substratu in vitro.

1 tabl. powl. zawiera 140 mg, 280 mg lub 420 mg lub 560 mg ibrutynibu.