Produkt leczniczy (awalglukozydaza alfa) jest wskazany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z chorobą Pompego (niedobór kwaśnej α-glukozydazy).

Leczenie produktem powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub z innymi wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi. Dawkowanie. U pacjentów można zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi, przeciwgorączkowymi i/lub kortykosteroidami, aby zapobiec wystąpieniu reakcji alergicznych lub zmniejszyć ich nasilenie. Zalecana dawka awalglukozydazy α wynosi 20 mg/kg mc. Dawka jest podawana raz/2 tyg. Modyfikacja dawkowania u pacjentów z IOPD. W przypadku pacjentów z IOPD, u których nie występuje poprawa lub odpowiedź w zakresie czynności serca, układu oddechowego i/lub funkcji motorycznych jest niewystarczająca podczas przyjmowania dawki 20 mg/kg mc., należy rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg/kg mc. raz/2 tyg., o ile nie istnieją zagrożenia bezpieczeństwa (np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub ryzyko przeciążenia płynami). U pacjentów, którzy nie tolerują awalglukozydazy α w dawce 40 mg/kg mc. raz/2 tyg. (u których wystąpiły, np. ciężka nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne lub występuje ryzyko przeciążenia płynami), należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg/kg mc. raz/2 tyg. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów >65 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności awalglukozydazy α u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można zalecić specjalnego sposobu dawkowania u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności awalglukozydazy α u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego nie można zalecić specjalnego sposobu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci (pacjenci w wieku 6 m-cy i młodsi). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awalglukozydazy α u dzieci w wieku 6 m-cy i młodszych. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w wieku 6 m-cy i młodszych.

Fiolki produktu są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia i produkt należy podawać we wlewie dożylnym (inf. dożylnej). Wlew należy podawać stopniowo, w zależności od odpowiedzi i samopoczucia pacjenta. Zaleca się rozpoczęcie wlewu z szybkością początkową 1 mg/kg mc./h i stopniowe jej zwiększanie co 30 minut, o ile nie wystąpią objawy reakcji związanych z inf. (ang. IAR). Pod koniec każdego etapu, przed zwiększeniem szybkości wlewu, należy wykonać pomiary parametrów życiowych. W razie wystąpienia anafilaksji, ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub ciężkich IAR, należy natychmiast przerwać podawanie produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji nadwrażliwości lub IAR można zmniejszyć szybkość wlewu lub tymczasowo go przerwać i/lub rozpocząć odpowiednie leczenie; szczegóły, patrz ChPL.

Zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, po ponownej nieudanej próbie podania produktu.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. U pacjentów leczonych produktem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Podczas podawania produktu należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków do udzielenia natychmiastowej pomocy medycznej, włącznie ze sprzętem do resuscytacji krążeniowo-oddechowej, zwłaszcza w przypadku pacjentów z przerostem mięśnia sercowego i znacznymi zaburzeniami czynności układu oddechowego. W przypadku wystąpienia ciężkiej nadwrażliwości lub anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z ponownym podaniem produktu po wystąpieniu anafilaksji lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości. U niektórych pacjentów ponownie podawano produkt z mniejszą szybkością infuzji, w dawce mniejszej niż zalecana. U pacjentów z ciężką nadwrażliwością można rozważyć wykonanie procedury odczulania na produkt. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu produktu leczniczego, należy zachować szczególną ostrożność i zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do resuscytacji. Jeśli pacjent toleruje infuzję, dawkę można zwiększyć do zalecanej. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji nadwrażliwości można zmniejszyć szybkość inf. lub tymczasowo ją przerwać. W badaniach klinicznych IAR zgłaszano w różnym czasie w trakcie inf. produktu i/lub w ciągu kilku godz. po jej zakończeniu, i występowały one z większym prawdopodobieństwem w przypadku większych szybkości inf. Wydaje się, że ryzyko wystąpienia IAR podczas inf. produktu jest większe u pacjentów obciążonych ostrymi chorobami współistniejącymi. U pacjentów z zaawansowaną chorobą Pompego może dojść do zaburzeń czynności serca i układu oddechowego, co może stwarzać większe ryzyko ciężkich powikłań związanych z IAR. Można zastosować leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i/lub kortykosteroidy, aby zapobiec wystąpieniu IAR lub zmniejszyć ich nasilenie. Jednak IAR mogą wystąpić także u pacjentów, u których zastosowano premedykację. W razie wystąpienia ciężkich IAR należy rozważyć natychmiastowe przerwanie podawania produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z ponownym podaniem produktu po wystąpieniu ciężkich IAR. U niektórych pacjentów ponownie podawano produkt z mniejszą szybkością inf., w dawce mniejszej niż zalecana. Jeśli pacjent toleruje inf., dawkę można zwiększyć do zalecanej. W razie wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych IAR, pomimo zastosowania premedykacji, poprawę objawów można uzyskać po zmniejszeniu szybkości wlewu lub tymczasowym przerwaniu inf. W trakcie leczenia zgłaszano powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. ADA), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych (95%), jak i po wcześniejszym leczeniu (49%). Reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości mogą występować niezależne od powstawania ADA. Większość IAR i reakcji nadwrażliwości miało nasilenie łagodne lub umiarkowane i były leczone z zastosowaniem standardowych praktyk klinicznych. W badaniach klinicznych powstawanie ADA nie powodowało pogorszenia skuteczności klinicznej leczenia. Można rozważyć oznaczenie ADA, jeśli pacjenci nie reagują na leczenie. U pacjentów z ryzykiem reakcji alergicznej lub z reakcją anafilaktyczną na alglukozydazę alfa w wywiadzie można rozważyć wykonanie badań immunologicznych pod kątem zdarzeń niepożądanych, w tym oznaczenie ADA klasy IgG i IgE. W celu uzyskania informacji na temat usług w zakresie badań specjalistycznych chorób rzadkich firmy Sanofi, należy skontaktować się z miejscowym przedstawicielem firmy. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktuu pacjentów podatnych na przeciążenie płynami lub z ostrą chorobą współistniejącą układu oddechowego, lub z zaburzeniami czynności serca i/lub czynności układu oddechowego, u których jest wskazane ograniczenie podaży płynów. U takich pacjentów może istnieć ryzyko ciężkiego zaostrzenia stanu czynności serca lub układu oddechowego w trakcie wlewu. W trakcie inf. produktu konieczne jest zapewnienie odpowiednich środków do udzielenia natychmiastowej pomocy medycznej oraz urządzeń do monitorowania stanu pacjenta, a niektórzy pacjenci mogą wymagać wydłużonego czasu obserwacji, który powinien być dostosowany do ich indywidualnych potrzeb. Należy zachować ostrożność podczas podawania znieczulenia ogólnego w celu założenia centralnego dostępu żylnego lub wykonywania innych zabiegów chirurgicznych u pacjentów z IOPD z przerostem mięśnia sercowego. U pacjentów z IOPD z przerostem mięśnia sercowego stosowanie znieczulenia ogólnego wiązało się z występowaniem zaburzeń rytmu serca, w tym migotania komór, tachykardii komorowej i bradykardii, prowadzących do zatrzymania krążenia lub zgonu bądź też wymagających resuscytacji lub defibrylacji. Produkt może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ wśród reakcji związanych z inf. zgłaszano zawroty głowy, niedociśnienie i senność, produkt może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu inf.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ awalglukozydaza α jest rekombinowanym białkiem ludzkim, nie wydaje się, aby wchodziła w interakcje z innymi produktami, katalizowanymi przez enzymy cytochromu P450.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Pośredni wpływ na płód u myszy uznano za związany z reakcją anafilaktyczną na awalglukozydazę α. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do tego, czy stosowanie produktu u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Produkt można stosować u kobiet w ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko, w tym dla płodu. Brak dostępnych danych dotyczących obecności produktu w mleku kobiecym czy wpływu produktu na produkcję mleka lub na niemowlę karmione piersią. Nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do tego, czy stosowanie produktu u kobiet w okresie karmienia piersią jest bezpieczne. Produkt można stosować u kobiet w okresie karmienia piersią wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko, w tym dla dziecka karmionego piersią. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na myszach nie wykazały zaburzenia płodności u samców lub samic.

Do ciężkich działań niepożądanych zgłoszonych u pacjentów leczonych produktem należały dreszcze, występujące u 1,4% pacjentów, a także ból głowy, duszność, trudności w oddychaniu, nudności, przebarwienia skórne, dyskomfort w klatce piersiowej, gorączka, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższenie temperatury ciała, przyspieszony rytm serca i obniżenie saturacji - każde z tych działań niepożądanych występowało u 0,7% pacjentów. Reakcje nadwrażliwości zgłoszono u 43,5% pacjentów, anafilaksję u 1,4% oraz IAR u 26,1% pacjentów. Łącznie 2,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Nexviadyme w badaniach klinicznych przerwało leczenie na stałe; po 0,7% pacjentów przerwało leczenie ze względu na wystąpienie następujących zdarzeń uznanych za związane z zastosowaniem produktu: trudności w oddychaniu, dyskomfort w klatce piersiowej, zawroty głowy, kaszel, nudności, nagłe zaczerwienienie, przekrwienie oczu i rumień. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania >5%) były świąd (9,4%), wysypka (8%), ból głowy (7,2%), pokrzywka (6,5%), zmęczenie (6,5%), nudności (5,8%) i dreszcze (5,1%). W zbiorczej analizie bezpieczeństwa obejmującej dane z 4 badań klinicznych (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO i LTS13769/NEO-EXT) uwzględniono łącznie 138 pacjentów (118 dorosłych i 20 dzieci) leczonych produktem. Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłoszone u pacjentów leczonych produktem, pochodzące ze zbiorczej analizy danych z badań klinicznych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie spojówek. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo często) nadwrażliwość; (często) anafilaksja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy, drżenie; (niezbyt często) parestezje, senność. Zaburzenia oka: (często) przekrwienie oczu; (niezbyt często) przekrwienie spojówek, świąd oka, zwiększone łzawienie. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tachykardia, dodatkowe skurcze komorowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) nagłe zaczerwienienie, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, duszność; (niezbyt często) przyspieszenie oddechu, obrzęk krtani, trudności w oddychaniu, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, biegunka, wymioty, obrzęk wargi, obrzęk języka; (niezbyt często) ból brzucha, niedoczulica jamy ustnej, parestezje w jamie ustnej, zaburzenia połykania, niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka, pokrzywka, rumień, rumień dłoni; (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy, nadpotliwość, przebarwienia skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) skurcze mięśni, ból mięśni; (niezbyt często) ból kończyny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, dreszcze, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, objawy grypopodobne, ból w miejscu inf.; (niezbyt często) ból twarzy, hipertermia, wynaczynienie w miejscu inf., ból stawu w miejscu inf., wysypka w miejscu inf., reakcja w miejscu inf., pokrzywka w miejscu inf., miejscowy obrzęk, obrzęk obwodowy, gorączka, osłabienie. Badania diagnostyczne: (często) podwyższone ciśnienie tętnicze, obniżenie saturacji; (niezbyt często) podwyższenie temperatury ciała, przyspieszenie rytmu serca, nieprawidłowe szmery oddechowe, zwiększenie aktywności dopełniacza, zwiększenie stężenia kompleksów, immunologicznych. W badaniu porównawczym EFC14028/COMET, 100 pacjentów z LOPD w wieku 16-78 lat, niestosujących wcześniej enzymatycznej terapii zastępczej, leczono albo produktem (n=51) w dawce 20 mg/kg mc., albo alglukozydazą alfa w dawce 20 mg/kg mc. (n=49). Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 2% pacjentów leczonych produktem i u 6,1% pacjentów leczonych alglukozydazą α. Łącznie 8,2% pacjentów otrzymujących alglukozydazę α w badaniu przerwało leczenie na stałe z powodu działań niepożądanych; żaden z pacjentów z grupy otrzymującej produkt nie przerwał leczenia na stałe. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (z częstością występowania >5%) były: ból głowy, nudności, świąd, pokrzywka i zmęczenie. Na podstawie danych ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa, u 60/138 (43,5%) pacjentów wystąpiły reakcje nadwrażliwości, w tym u 6/138 (4,3%) pacjentów, którzy zgłosili ciężkie reakcje nadwrażliwości, i u 2/138 (1,4%) pacjentów, u których wystąpiła anafilaksja. Niektóre z reakcji nadwrażliwości były IgE-zależne. Do objawów anafilaksji należały: trudności w oddychaniu, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uogólnione zaczerwienienie, kaszel, zawroty głowy, nudności, zaczerwienienie dłoni, obrzęk dolnej wargi, osłabienie szmerów oddechowych, zaczerwienienie stóp, obrzęk języka, swędzenie dłoni i stóp oraz zmniejszenie saturacji. Do objawów ciężkich reakcji nadwrażliwości należały niewydolność oddechowa, trudności w oddychaniu i wysypka. Na podstawie danych ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa, IAR zgłoszono u około 42/138 (30,4%) pacjentów leczonych awalglukozydazą α w badaniach klinicznych. Ciężkie IAR zgłoszono u 3/138 (2,2%) pacjentów i do objawów należały: dyskomfort w klatce piersiowej, nudności i podwyższone ciśnienie tętnicze. Do IAR zgłoszonych u więcej niż 1 pacjenta należały: dreszcze, kaszel, biegunka, rumień, zmęczenie, ból głowy, objawy grypopodobne, nudności, przekrwienie oczu, ból kończyny, świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, tachykardia, pokrzywka, wymioty, dyskomfort w klatce piersiowej, zawroty głowy, nadpotliwość, obrzęk wargi, zmniejszenie saturacji, ból, rumień dłoni, obrzęk języka i drżenie. Większość IAR miała przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniu porównawczym EFC14028/COMET mniejsza liczba pacjentów z LOPD w grupie otrzymującej awalglukozydazę α zgłosiła co najmniej 1 IAR (13/51 [25,5%]) w porównaniu z grupą otrzymującą alglukozydazę α (16/49 [32,7%]). Ciężkie IAR nie zostały zgłoszone u pacjentów w grupie otrzymującej awalglukozydazę alfa, a zgłoszono je u 2 pacjentów w grupie otrzymującej alglukozydazę α (zawroty głowy, zaburzenia widzenia, niedociśnienie, duszność, zimne poty i dreszcze). Do najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych pojawiających się w trakcie leczenia (u >2 pacjentów) w grupie otrzymującej awalglukozydazę α należały: świąd (7,8%) i pokrzywka (5,9%), a w grupie otrzymującej alglukozydazę α - nudności (8,2%), świąd (8,2%) i nagłe zaczerwienienie (6,1%). Większość IAR zgłoszonych u 7 (13,7%) pacjentów w grupie otrzymującej awalglukozydazę α i u 10 (20,4%) pacjentów w grupie otrzymującej alglukozydazę α miało łagodne nasilenie. Częstość występowania ADA przeciw awalglukozydazie α u pacjentów z chorobą Pompego leczonych produktem, szczegóły patrz ChPL. Mediana czasu do wystąpienia serokonwersji wynosiła 8,3 tyg. U nieleczonych wcześniej dorosłych pacjentów występowanie IAR obserwowano zarówno w grupie pacjentów z obecnymi ADA, jak i w grupie bez obecności ADA. W miarę zwiększania się mian ADA klasy IgG obserwowano zwiększającą się częstość występowania IAR i reakcji nadwrażliwości. U nieleczonych wcześniej pacjentów zaobserwowano zależność polegającą na zwiększeniu częstości występowania IAR wraz ze zwiększaniem się mian ADA, przy czym największą częstość występowania IAR (61,5%) zgłoszono u pacjentów z największym zakresem maks. wartości miana ADA ≥12 800, w porównaniu z częstością 17,2% u pacjentów ze średnią wartością miana ADA 1600-6400, 7,1% u pacjentów z niską wartością miana ADA 100-800 i 33,3% u pacjentów bez wykrywanych ADA. U dorosłych pacjentów, którzy stosowali wcześniej enzymatyczną terapię zastępczą (ETZ), częstość występowania IAR i nadwrażliwości była większa, jeśli w trakcie leczenia powstały u nich ADA, w porównaniu z tymi, u których ich nie wykryto. Anafilaksja wystąpiła u 1 nieleczonego wcześniej pacjenta i u 1 pacjenta, który był wcześniej leczony. Występowanie IAR było podobne u dzieci i młodzieży z wykrywalnymi i niewykrywalnymi ADA. U dzieci i młodzieży nie wystąpił żaden przypadek reakcji anafilaktycznej. W badaniu klinicznym EFC14028/COMET u 2 pacjentów opisano wysokie miana przeciwciał (ang. HSAT) przeciw produktowi leczniczemu Nexviadyme, jednak nie wiązało się to z pogorszeniem skuteczności leczenia. W badaniach reaktywności krzyżowej ADA wykazano, że u większości pacjentów powstają przeciwciała wykazujące reaktywność krzyżową z alglukozydazą α. W 49. tyg. przeciwciała swoiste dla produktu wykryto u 3 (5,9%) pacjentów. ADA nie wpływały na pomiary skuteczności, jednak obserwowano ich ograniczony wpływ na farmakokinetykę i farmakodynamikę (PK/PD), głównie u pacjentów z wysokim mianem ADA. Częstość powstawania ADA w trakcie leczenia w populacjach pacjentów z LOPD i IOPD, szczegóły patrz ChPL. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (19 dzieci z IOPD w wieku 1-12 lat (średni wiek 6,8 roku) i 1 pacjent w wieku 16 lat z LOPD) były podobne do zgłoszonych u osób dorosłych.

Nadmierna szybkość inf. produktu może spowodować uderzenia gorąca. W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży stosowano dawki do 40 mg/kg mc. raz na 2 tyg. i nie zidentyfikowano żadnych szczególnych objawów podmiotowych i przedmiotowych po podaniu większych dawek.

Awalglukozydaza α jest rekombinowaną ludzką kwaśną α-glukozydazą (rhGAA), która stanowi egzogenne źródło kwaśnej α-glukozydazy (ang. GAA). Awalglukozydaza jest zmodyfikowaną cząsteczką alglukozydazy α, w której około 7 cząsteczek heksamannozy - każda zawierająca 2 końcowe reszty mannozo-6-fosforanu (bis-M6P) - jest sprzężonych z utlenionymi resztami kwasu sjalowego na alglukozydazie α. Awalglukozydaza α charakteryzuje się 15-krotnie większą zawartością reszt mannozo-6-fosforanu (M6P) niż alglukozydaza α. Wykazano, że cząsteczka GAA wiąże się z receptorami M6P na powierzchni komórek za pośrednictwem znajdujących się na niej grup węglowodanowych, po czym jest internalizowana i transportowana do lizosomów, w których ulega rozszczepianiu proteolitycznemu prowadzącemu do zwiększenia jej aktywności enzymatycznej w procesie rozkładu glikogenu.

1 fiol. zawiera 100 mg awalglukozydazy α. Po rekonstytucji 1 fiol. zawiera całkowitą objętość do pobrania 10,0 ml roztw. o stężeniu 10 mg awalglukozydazy α47ml. Awalglukozydaza α jest jest ludzką kwaśną α-glukozydazą wytwarzaną metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), która jest następnie sprzęgana z ok. 7 cząsteczkami heksamannozy (każda zawiera dwie końcowe reszty mannozo-6-fosforanu, M6P), połączonymi z utlenionymi resztami kwasu sjalowego na jej cząsteczce, co zwiększa zawartość reszt bis-M6P.